计算机辅助设计抗HIV--1整合酶抑制剂及研究进展.pdfVIP

生物物理学报 2010 年12 月 第26 卷 第12 期: 1088-1100 综述 / Mini Review www.cj A CTA BIOPHYSICA S INICA 20 10 Vol.26 No.12: 1088-1100 算机辅助设计抗HIV-1 整合酶抑制剂 的研究进展 畅， 谭建军， 明， 张小轶， 陈慰祖， 王存新 京工业大学生命科学与生物工程学院，北京 100124 收稿日期：2010-05-23 ；接受日期：2010-08-07 基金项目：国家自然科学基金项目，“973”计划项目(2009CB930200)，北京市自然科学基金项 ( 和708200 ，博士启动基金项目( 目5072002 6) X0015001200801) 通讯作者：王存新，电话：(010传真：(010E-mail ：cxwang@； 谭建军，电话：(010传真：(010E-mail ：tanji anjun@ 摘要：HIV-1 整合酶是HIV-1 生命周期中必不可少的酶之一 已成为目前最具潜力的抗HIV 药 物设计的靶点之一遥 2007 年 Merk 公司研发的MK-5108 作为首个整合酶抑制剂药物被美国食 品药物管理局批准上市 标志着整合酶抑制剂研究的重大突破 也激发了抗HIV-1 合酶抑制 剂研究的新一轮高潮遥 计算机辅助药物设计 (computer-aided drug design CADD) 具有效率高尧 成本低等特点 基于计算机辅助手段合理药物设计已取得了很大的进展遥 文章综述了近几年 计算机辅助设计抗HIV 合酶抑制剂及耐药机理方面的研究进展遥 关键词：HIV-1 合酶曰 抑制剂曰 合理药物设计 中图分类号：R914.3 0 引 言 介导病毒DNA 整合入宿主基因组的HIV 整合酶 (integrase，IN) ，在人体内无功能相似 的同源蛋白，并且以单一活性部位作用于病毒和宿主两种不同构象的DNA ，大大降低了产 生细胞毒性和抗药性的可能 因此，HIV- 1 IN 成为富有前景的抗艾滋病药物设计的新靶标 之一，基于IN 结构的抗HIV 先导化合物的研发已成为目前的研究热点[1] 计算机辅助药物设计 (computer-aided drug design，CADD) 是利用计算化学基本原理， 通过模拟药物与受体生物大分子的相互作用，或通过分析已知药物结构与活性的内在联系， 获得新型先导化合物的药物设计方法 CADD 方法与传统的广泛药理筛选相比具有效率高、 成本低等明显优势，可为实验研究的展开提供可靠参考依据 近年来，基于计算机辅助手 段的抗HIV IN 抑制剂的设计取得了显著进展[2~4] 基于目前极具开发潜力的IN 抑制剂 (如喹诺酮酸 抑制剂、二酮酸 抑制剂等) 进行 CADD 研究，不仅为其与IN 的结合模式、耐药机理提出合理的解释，还筛选出了一些活性 更好的先导化合物，为IN 的药物研究作出了很大贡献 但是，由于体内环境复杂且对药物 作用具有相当重要