06 新药临床前毒理学评价.ppt

Contents 目的意义 急性毒性试验(acute) 长期毒性试验(chronic) 特殊毒性试验(遗传、生殖、致癌) 其它毒性试验(过敏、刺激 etc.) 药物非临床研究质量管理规范（GLP） SFDA新药审评会 案例学习 Acute Toxicity Test 概念、目的意义 传统方法基本内容和要求 有关问题 其它实验方法 Concept 动物单次或24h内多次给予受试物后，一定时间内(≥14天)所产生的毒性反应 毒理研究早期阶段进行 目的意义(DO STAR?) 毒性剂量 Toxic Dose 安全剂量范围 Safety margin 毒性反应 Toxic reaction: 性质、程度、量 毒关系、产生、达峰、持续时间及反复产生 毒性反应时间、迟发性、蓄积性、耐受性 寻找毒性反应靶器官 Target Organ 毒性反应是否可逆 Reversibility 解毒或解救措施 Antidote ?确保临床用药安全(重点监测指标) 目的意义 阐明药物毒性作用及强度、计算相对毒性参数 了解毒性靶器官 为长毒、特殊毒性试验剂量设计 为Ⅰ期临床试验起始剂量选择 为临床毒副反应监护提供参考 其它 (DO STAR?) OECD口服急性毒性分级 相对毒性参数 治疗指数TI =LD50/ED50 安全系数SF=LD5/ED95 可靠或确实安全系数CSF =LD1/ED99 安全范围SM=(LD1/ED99-1) X 100% SED50/ED50, 越大越安全 LD5基本无害量　 ED95基本有效量 LD1肯定无害量　 ED99肯定有效量 为临床毒副反应监护提供参考 中毒症状,起始、持续、恢复时间 中毒靶器官 对抗试验为临床急救提供依据 为长毒等试验选择剂量提供依据 长期毒性剂量设计 LD50法 (1/10, 1/50, 1/100) MTD法 ( 1, 1/3, 1/10) 生殖毒性试验高剂量为母鼠MTD 主要药效学剂量限度、一般药理学和药动学剂量设计也要参考急性毒性的LD50 为特殊毒性试验选择剂量提供依据 致突变试验 啮齿类动物微核试验高剂量为1/2 LD50 果蝇伴性隐性致死试验的高、低剂量分别为1/2 LD50和1/4 LD50 精原细胞染色体畸变试验高剂量=1/2 LD50 短期致癌试验高剂量=MTD I 期临床选择起始剂量提供参考 细胞毒类抗癌药，I期临床起始剂量= 1/10 LD50 其 它 系列化合物的合格率分析(除理化性质为主外)也参考LD50 复方药物的相互作用, 也可通过拆方及合用的LD50来判别相互作用性质 比较不同途径的LD50，获得一些生物利用度信息，为剂型开发提供参考 基本原则 执行GLP 整体性 具体问题具体分析 阶段性 随机、对照、重复 方法公认 动 物 获得尽量多信息前提下，使用尽量少动物 啮齿类---小鼠或大鼠 非啮齿类---犬或猴 二种动物(啮齿类及非啮齿类) 小鼠18-22g; 大鼠120-150g; 犬用成年犬 初始体重不应超过或低于平均体重的20% ♀♂各半 (勤俭办事，服从命令) 受 试 物 工艺稳定、符合临床用质量标准 标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告 辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求 ? 受 试 物 原料药 临床拟用剂型 复方制剂：复方 + 拆方 (增毒？新毒？) 易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较 给药途径 临床拟用途径 + 原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射） 啮齿类ig给药前应禁食12h，不禁水 剂量和分组 给药剂量：未见毒性量?严重毒性量 设空白和/或溶媒（辅料）对照 小动物4-6个剂量组, 组距0.65-0.85,求LD50 大动物可用50%等量递升法(近似致死剂量法), 求出ALD和MTD，不必达到致死量 给药容积 不等浓度等容量给药 常规及最大给药容量为: 观察指标及时间 药后4h内详观, 后每天上下午各一,观察≥14d 记录毒性反应、死亡情况, 中毒症状、发生时间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、最长死亡时间 其它指标：一般指标、体重变化等 病理学检查 大体解剖(濒死动物+死亡动物+存活动物) 组织病理学检查: 体积、颜色、质地等改变时 结果处理 实验资料用Bliss法计算LD50。必要时求不同性别LD50 表. XXX急性毒性结果及LD50计算 剂 量 对数剂量 动物数 死亡动物数 死亡率 机率单位 LD50及可信限 (mg/kg) (X) (只) (只)