美罗培南合成的研究与1%2c3%2c4-噻二唑碳青霉烯类新化合物合成及抗菌活性测定.pdf

摘要 ／随着硫霉素的问世，碳青霉烯类抗生素已成为当前治疗严重感 染，包括多重耐药菌感染的一类有效的抗菌药物。但其对肾脱氢肽酶 一I(DHP—I)的敏感性和化学不稳定性，限制了它在临床上的应用。美 罗培南是第一个能单剂给药的卜B甲基碳青霉烯类抗生素。碳青霉烯 双环母核上卜B甲基的引入，不仅增加了对DHP—I的稳定性，并增强 了抗革兰氏阴性菌，特别是抗铜绿假单胞菌的活性，临床副作用低。 美罗培南是一个高效、安全的抗生素。L 在制备l—B甲基碳青霉烯关键中间体的基础上，用分子内的 Dieckmann反应环合法合成了羧基以烯丙基和对硝基苄基保护的碳青 霉烯双环母核。并考察了分子内Di eckmann反应机理及影响分子内 Dieckmann反应环合的因素。分别用两条路线制备了羧基为对硝基苄 氧羰基和烯丙氧羰基保护的美罗培南侧链；并将羧基为烯丙氧羰基保 护的美罗培南侧链引入羧基以烯丙基保护的碳青霉烯双环母核，通过 二步脱保护，合成了美罗培南，使环合后总收率比原来提高了18％。 由于亚胺培南、美罗培南等上市的碳青霉烯对甲氧西林耐药的金 Straphyloco—CCUSaureus， 黄鱼葡萄球萤(methicillin—resistant MRSA)缺乏有效的抗菌活性。因而，我们又致力于抗MRSA的碳青霉 烯衍生物的合成。／通过三氟甲磺酸酐活化卜B甲基碳青霉烯双环母 核，将制备的5一取代的2一巯基一l，3，4一噻二唑侧链引入母核的c一2 位，脱保护，成功地合成了1，3，4一噻二唑碳青霉烯类新化合物60a—f’。 并测定了新化合物60a—e的体外抗菌活性。其中60a、60b抗革兰氏 阳性菌活性除MSSA弱于泰能外，对MRSA、肺炎球菌、肠球菌活性均 强于泰能和美罗培南。与l临床上的抗MRSA抗生素一万古霉素相比，对 MSSA、肺炎球菌活性强于万古霉素，抗MRSA、肠球菌活性比万古霉素 稍弱。并与文献报道的相似化合物的抗菌活性相当。经过进一步的生 物学性质的研究和结构改造，有望开发成为抗MRSA的新一代碳青霉 烯类抗生素。～I 本论文的创新之处在于：设计并合成了具有抗MRSA活性的l，3，4一 噻二唑碳青霉烯类新化合物60a—e。迄今为止，具有抗MRSA活性的碳 青霉烯类化合物尚属少见。 ／本论文研究共合成了69个化合物，其中32个未见文献报道，结构 ＼、 、 均经1H-NMR，MS，IR等确证。．o ABST}涟￡T have the of antiblotiCS Sincediscoverythienamycin，carbapenem usedclinicaltreatmentofseverebacterialinfectionscaused in by strains．Butthe to resistant renal multidrug susceptibility thechemical ofthe dehydropept{dase—i(DHP-I)andinstabitity antibioticshavebeenunderstood carbapenem asan in iropediment ctin