第五章1 消化系统药物.ppt

第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents H2-受体拮抗剂一、药物发展 副作用： 1、与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺发育，阳痿；女性溢乳。 2、可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除。 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等。 临床应用： 用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 法莫替丁（Famotidine） 临床应用： 质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用小。 据与H+／K+-ATP酶的结合方式分为不可逆性质子泵抑制剂和可逆性质子泵抑制剂。 不可逆性质子泵抑制剂 临床作用： 治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效 抑制和根除幽门螺杆菌 me-too药物： me-too，翻译过来就是我也要的意思，也就是模仿(me-too)药。 特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。 常见于新药研发中，是非专利的仿制药，主要特征是运用一些公认和成熟的理论和技术以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优 ”的已有产品。在这类创新活动中 ，主要是通过制备工艺的创新 ，包括发明能够绕开现有工艺专利的新工艺，突破某些制约产业化的关键技术， 以及集成现有的技术、 装备和材料 ，最终获得一条具有一定自主知识产权、 制备成本低、 产品质量优的工艺路线。 先导化合物 先导化合物是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。它可能因为活性太小，选择性不高，或药代动力学性质不好，不能作为新药开发；但可以在该化合物结构的基础上，进行一系列的结构改造或修饰，得到符合治疗要求的新药。 先导化合物大体是通过五个途径发现的，即： 从天然产物中得到； 以现有的药物作为新药研究的基础； 用活性内源性物质作为先导物； 利用组合化学和高通量筛选得到先导物。 利用计算机进行靶向筛选得到先导物。 1、从天然资源得到先导化合物 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。 例如用对β-内酰胺类抗生素特别敏感的菌株，并用不同β-内酰胺酶作区别实验，发现了克拉维酸和硫霉素等强力抑制β-内酰胺酶活性的药物。 2、以现有的药物作为先导物 已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。这可有以下的几种类型。 (1)由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。 (2)通过药物代谢研究得到先导物：药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化成有毒的化合物。采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。 (3)以现有突破性药物作先导：近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物（Prototype Drug）。随之出现了大量的“Me-too”药物。“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物，其药效和同类的突破性的药物相当。这种旨在避开“专利”药物的产权保护的新药研究，大都以现有的药物为先导物进行研究。例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。 3、用活性内源性物质作先导化合物 根据对生理病理的了解来研究新药，被称作合理药物设计（Rational Drug Design）。通常是针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物。 例如氟脲嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学(Combinational Chemistry)即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选。 组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖