糖尿病及降糖药.ppt

糖尿病及其治疗药物进展 兰大药理室 2009-10-22 是一种以高血糖为共同特征的常见的内分泌代谢疾病，是由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或者两者同时存在而引起的。主要临床症状为：多饮、多食、多尿、消瘦(三多一少)。 胰岛素对血糖的调节 血 糖 糖类物质是人类食物的主要成分，提供能量是糖类最主要的生理功能 。糖只有被消化成单糖（即葡萄糖）后才能在小肠被吸收 。 血糖是指血中的葡萄糖，正常情况下，血糖的水平相当恒定（3.89~6.11 mmol/L），这是进入和移出血液的葡萄糖平衡的结果 。葡萄糖耐量 体内唯一降低血糖的激素——胰岛素。 胰 岛 素 的 化 学 结 构 基础和进餐时的胰岛素分泌模式 糖 尿 病 分 类 糖尿病人的胰岛素分泌模式 2型 糖 尿 病 正常情况 胰岛素抵抗 GTT（葡萄糖耐量检测）实验 胰岛素抵抗与代谢综合征Insulin Resistance Metabolic Syndrome 糖尿病并发症 糖尿病的危害 糖尿病已成为发达国家第三大非传染病 糖尿病已成为世界范围内的第五大死因 与非糖尿病人群相比： 死亡率 高2-3倍 心脑血管疾病 高2-3倍 失明 高10倍 下肢溃疡及截肢 高20倍 在美国，糖尿病肾病占尿毒症病人的25%，占西方国家终末期肾病的首位。 给个人和社会造成了巨大的经济损失。 糖尿病并发症的分类 皮 肤 感 染 糖 尿 病 足 糖尿病动物实验 糖尿病动物模型—化学试剂诱发 四氧嘧啶（alloxan） 1. t1/2为1 min，静脉注射速度应快； 2. 注射后血糖有3相性变化：2-3 h为初期高血糖，经6-12 h后进入低血糖期，动物可出现低血糖性休克，所以在注射时应备有Glu急救，24 h后为持续高血糖期，产生糖尿病。 链脲菌素（streptozotocin，STZ） 糖尿病动物模型—自发性糖尿病动物 原发性瘦型糖尿病小鼠和原发性BB大鼠：类似于人的1型糖尿病。 KK小鼠：必须通过饲喂高能饲料，或给予金硫葡萄糖，或导入肥胖基因使动物出现肥胖时则出现伴高胰岛素血症的糖尿病。 Shr/N-cp大鼠：有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，并与cp肥胖基因有相关性。类似于人2型糖尿病。 ob/ob小鼠，db/db小鼠，yellow obese小鼠 遗传性糖尿病动物模型（db小鼠、ob小鼠） ob小鼠和db小鼠的联体实验 实验方法注意 若为刺激胰岛素分泌的降糖药，则不宜选用化学试剂诱发的高血糖动物模型，可用正常动物或自发性糖尿病动物的血清胰岛素测定。 糖水解酶抑制剂应进行淀粉或蔗糖等双糖的糖耐量实验 糖尿病的治疗 治疗目的 纠正代谢异常 消除症状，防治急、慢性并发症 防止长期高血糖引起的胰岛β细胞损伤 恢复正常体重及体力, 维持正常社会活动 糖尿病治疗总策略 强调早期、长期、综合、个体化的原则 糖尿病的药物治疗 糖尿病治疗药物研究进展 对于1型糖尿病：开发给药方便、有效的胰岛素制剂及代用品。 对于2型糖尿病：治疗应以增加机体对胰岛素的敏感性为主。传统的磺酰脲类和双胍类疗效有限，且无法阻止胰岛β细胞的进一步坏死。现已有多种作用机制的新型抗糖尿病药物用于临床评价和治疗。 1型糖尿病治疗进展 胰腺细胞或组织移植：局限性 基因治疗：主要的技术问题 重组人胰岛素原C肽： C肽的重要意义 胰岛素口服制剂的研究 口服胰岛素制剂的研究进展 包肠溶衣制剂 加酶抑制剂或保护剂 加入吸收促进剂 微球与毫微囊 脂质体 微乳 2型糖尿病治疗药物研究进展 胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 减少碳水化合物吸收的药物 醛糖还原酶抑制剂 其它 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类：格列美脲，优降糖，糖适平 非磺酰脲类：作用机制与磺酰脲类相似，但对β细胞的结合部位不同。瑞格列奈、那格列奈 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物：百泌达（艾塞那肽、exenatide ）注射剂 。肠源性激素，前胰高血糖素原的片段。 磺酰脲类 要求患者有至少30%有功能的胰岛β细胞组织； 小量开始，饭前半小时用药，适合于不胖的人； 单纯饮食治疗不能控制的轻、中度2型糖尿病；与胰岛素合用可增加胰岛素的疗效； 主要副作用为低血糖，少见皮肤过敏、胃肠道反应、粒细胞减少、肝功能损伤等。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1） 减少碳水化合物吸收的药物 α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇 可作为2型糖尿病的第一线药物，尤其适用于空腹血糖正常而餐后血糖升高者。 淀粉不溶素：普兰林肽 （pramlintide） 迄今为止继胰岛素之后第二个获准用于治疗１型糖尿