大环内酯类药致心律失常风险或被高估.docVIP

大环内酯类药致心律失常风险或被高估 大环内酯类药物会引起尖端扭转性室速和其他室性心律失常。最近一项观察性研究结果促使FDA在阿奇霉素药物标签上加强了警告和注意事项。 而美国克罗拉多大学丹佛分校的Denver Health就大环内酯类抗生素和心律失常风险发表的一篇综述则提示，大环内酯类药物风险可能被高估了。文章发表于2014年5月15日的AJRCCM上。 呼吸科医生根据高质量随机对照试验得知，部分病人需长期使用大环内酯类药物进行治疗（如：囊性纤维化支气管扩张、非囊性纤维化支气管扩张、慢性阻塞性肺部疾病（COPD）和非结核分枝杆菌感染）。较低级别证据指出长期使用大环内酯类药物可有效治疗支气管炎、闭塞性支气管炎和肺移植后排异患者。 根据最近一项观察性研究结果，FDA发出警示阿奇霉素能改变心脏生物电活性，在阿奇霉素药物标签上加强了警告和注意事项。因此，医生必须判断心律失常发展相对危险度（RR）及长期使用大环内酯类药物减少发病率中哪个可获益更多。 本文综述大环内酯类药物的电生理特性及相关基因机制；概述心律失常发展中的共存危险因素；并通过总结最近发表的文献，估算大环内酯相关心律失常增加的RR，提出建议来减少相关风险。 定义 心电图的QT间期受到众多因素影响，包括心率、昼夜节律、性别、年龄、自主神经和心律。QT间期经数个心律调整公式后得到的就是QTc间期。QT间期延长本身并不会影响心脏功能，但是延长预示着更严重心律失常的可能。 通过人口为基础的研究，可估算出QT间期的正常值和尖端扭转性室速（TdP）RR。Roden指出若药物作用下QT延长超过500毫秒或超过基础水平50毫秒时，应及时寻找潜在的易感或致病因素。若不能及时确定和纠正潜在致病因素，应重新评估相关药物的获益情况。 然而，部分研究提示QT延长是心血管不良事件的不敏感和非特异性预测指标，大多数药物诱导的QT间期延长患者并不会进展为TdP，而很多进展为TdP患者有正常QT间期。 延长QT间期和导致TdP的药物可根据风险被分为4类，可在网上检索到。红霉素、阿奇霉素、克拉霉素都被分到1类风险药物中（“有实质证据说明这些药物可延长QT间期，同时有TdP风险”）。另外41种药物也被划分到这一大类中，包括氟哌啶醇、氟哌利多、恩丹西酮、莫西沙星和美沙酮。 电生理和基因遗传学 静息状态下，心肌细胞的跨膜电位约为90mV。当细胞去极化时（QRS复合波），电位上升至+20mV。复极化（T波和QT间期）包括3个阶段。快速复极初期和平台期（1期和2期）主要是由钾离子流和钙离子流形成。 3期复极发生时钾通道开放，细胞回复至静息电位（4期）。QT间期延长可导致3期的早期后除极（EADs）。如果EADs达到阈电位，会诱导TdP产生，从而导致室颤。钾离子在心肌细胞内聚集导致复极延迟。 快速激活的延迟整流钾通道（IKr）将钾离子转运至心肌细胞外，形成3期复极，这是由人类hERG基因编码而成。3期复极也受到包括大环内酯类在内的许多药物浓度依赖性影响。 hERG基因突变是造成先天性2型长QT间期综合症及Ia和III类抗心律失常药物导致的获得性长QT间期的原因。几乎所有延长QT间期 和诱发TdP药物都会阻断IKr，但是许多不诱发TdP药物也可阻断IKr（如：维拉帕米尔和胺碘酮）。 研究发现并不是所有患者在使用大环内酯类药物后都会出现QT间期延长，只有极少数患者会出现潜在致命性心律失常，这提示存在有其他重要的患者特异性变异。 5%-20%的患者在使用QT间期延长药物后进展为TdP，这些患者往往有亚临床先天性QT间期延长。不完全外显的hERG变异可能表现为近乎正常的QT间期，这提示大环内酯类药物延长QT间期可能存在有第二种机制。此外，数个已被确认IKr特异性基因并不会单独导致QT间期延长，他们只是在阻断IKr，延长QT间期，并联合其他药物作用情况下才导致TdP。 大环内酯类药物的复极作用只能在希氏束-蒲肯野组织和心室肌M细胞上观察到（心内膜和心外膜上无药物作用）。这种差异导致了心肌复极分散，这是第三种导致心律失常和TdP的机制。 用药后进展为TdP患者比用药后不会进展为TdP患者，未用药时QT间期更长。这个发现引出了“复极储备”这个概念，提示当使用IKr阻断药物时，任何影响复极因素都会促进TdP发生。 剂量-效应关系 Ponsonnaille等首先评估了静脉注射红霉素的电生理效应，发现对QTc间期的影响直接和注射速率相关。在1分钟内注入500mg剂量药物时，QTc间期平均增加42毫秒；20分钟时，增加33毫秒。心房和心室不应期也会因快速注射而延长。其他研究者也有类似报道。 体外实验发现，红霉素在浓度为10mg/L时对复极不产生影响，20-50mg/L时复极延长，100mg/L时进一步延长，EADs达到50-200mg/L。静脉滴