“Click+Chemistry”在一些氨基酸、甾体与山楂酸衍生物合成中的应用.pdf

“Click Chemistry在一些氨基酸、甾体和山楂酸衍 生物合成中的应用 摘要 本论文主要围绕“ClickCheIIli嘟”在一些氨基酸、甾体和山楂酸衍生物合 成中的应用开展研究工作。研究内容主要包括以下四部分： 一、几种常见氨基酸的叠氮化或炔基化修饰及三氮唑环交联丝氨酸衍生物的合 成研究 1、通过L．保护丝氨酸3．位羟基的叠氮基取代，成功地获得了系列3一位叠氮 基修饰的保护L．丝氨酸衍生物；并从L．丝氨酸出发，经氨基保护、炔丙醚化、 羧基保护，顺利合成了系列含3．位O．炔基的L．保护丝氨酸衍生物。 2、利用“Click”反应，以3．位叠氮化和炔基化修饰的L．保护丝氨酸为原料 成功地高效合成了十种三氮唑环交联的L．氨基酸衍生物24．33。这些交联L-氨基 酸衍生物有可能作为潜在的蛋白质交联剂和金属核素标记配体。 3、以保护赖氨酸为原料利用ImS02N3试剂以70％的收率获得了化合物15； 并分别从L．酪氨酸和对硝基苯丙氨酸出发，成功合成了叠氮基和端基炔修饰的 保护苯丙氨酸。这些工作为后续的荧光氨基酸的合成提供了基础。 二、新型荧光氨基酸衍生物的“Click’’合成及其荧光性质研究 等荧光团进行叠氮化或炔基化修饰，然后与含有叠氮基或端基炔的保护氨基酸发 生物；采用分步“Click反应的策略，通过对“Click反应条件的优化，成功 获得了非对称的荧光氨基酸衍生物69、73。 III 2、研究了56、76—79、84、92等化合物的稳定态荧光性质，结果表明：除 荧光黄衍生物外，新合成的荧光氨基酸衍生物的荧光性质都与其原始发光团类 似，都拥有较大的stokes位移和高的量子产率；所有荧光氨基酸衍生物的荧光 发射情况都受溶剂极性的影响，其中化合物56、84、92，特别是水溶性化合物 77随溶剂极性增加有明显的红移趋势；特别有价值的是，所有新型荧光氨基酸 衍生物的发射波长都在可见光区域。 3、考察了部分化合物的荧光寿命，发现苯并噻二唑取代的氨基酸衍生物 Ils，显著高于色氨酸 76．79在DMSO和H20的混合溶剂中的荧光寿命都超过14 的3lls。结合其稳定态荧光性质，化合物76．79有可能作为非常有前景的蛋白质 荧光探针材料。 4、研究了溶剂和pH对7·羟基香豆素氨基酸衍生物100和10l荧光性质的 影响。研究表明， pH值的变化通过7-位羟基的质予交换平衡强烈影响化合物 100的荧光性质，因而化合物100有可能作为pH敏感的荧光氨基酸，探测细胞 腔隙的pH值变化。 5、化合物70、73．75、77是令人非常感兴趣的水溶性荧光氨基酸衍生物， 我们选取化合物74，重点考察了其水溶液与不同金属离子(Cu2+、M92+、Ni2+、 H92+和Cu2+对该化合物的荧光吸收有显著的淬灭作用，因而有可能在荧光传感器 方面有重要应用前景。 三、a．甲基甾体化合物的选择性合成、甾体糖缀合物的“Click”合成及其抗肿 瘤活性初步研究 1、发展了以舢Me3作为甲基化试剂，通过l，6．共轭加成立体选择性合成 C．3位或C．7位伐．甲基甾体化合物的方法；合成了12个甲基取代的甾体化合物 128、135、148为新化合物，化合物120和148的结构通过X-单晶衍射得到确认。 Ⅳ 2、对所得化合物进行了抗肿瘤活性筛选，发现化合物114和144对人胃癌 pM；化合物135亦有良好的抑制活性，其IC50值为4．71士O．01pM。 相应的6个新型糖缀合物155．160。初步对比考察了其对人胃癌细胞MGC．803 的抑制活性，化合物159表现出优于未糖苷化甾体149的抑制活性，而其余糖缀 合物相对于母体化合物抑制活性降低。 四、山楂酸衍生物的“Click合成 以提高山楂酸水溶性，即提高山楂酸的成药性和生物利用度为目的，利用 “Click”反应将氨基酸、莽草酸、葡萄糖和麦芽糖等水溶性基团引入山楂酸的 C．28位，合成了系列山楂酸衍生物，主要结果如下： 1、在山楂酸C．28位成功引入端炔基，再与叠氮基修饰的L．保护丝氨酸发生经 “C1ick反应、脱保护，合成了三氮唑环交联的L．丝氨酸．山楂酸衍生物。 2、设计、合成了含叠