肾素－血管经张素系统(分子药理学).pptVIP

肾素－血管紧张素系统及其 抑制剂的分子机制 四川大学华西基础医学与法医学院药理教研室 肾素－血管紧张素系统（RAS）包括：肾素血管紧张素原血管紧张素转化酶血管紧张素血管紧张素受体。 RAS是循环内分泌系统。 RAS存在于许多局部组织。 如血管、脑、心、肾、肾上腺等组织。 以旁分泌腺、自分泌腺和胞内分泌方式调节器官、细胞的功能。 第一节 RAS的生物学 一、RAS的生物化学 （一）肾素renin 为天冬氨酸或酸性丝氨酸蛋白水解酶。 靠近肾小球入球小动脉壁上的颗粒细胞（球旁细胞） 前肾素原（preprorein） 进入血液 球旁细胞 肾素 （1）肾内机制 ①肾小球入球小动脉灌注压降低（11.33kPa） ② 远曲小管中Na ＋浓度降低 （2）神经机制 肾交感神经张力增高 （3）体液机制 AngⅡ浓度 ，血浆Na＋ ，K＋ ，ADH浓度 ， 雌激素 ，孕激素 。 （4）细胞内机制 胞内Ca2+ ，细胞内cAMP浓度｛多肽（AM）、腺苷酸环化酶（AC）活性增加、磷酸二酯酶（PDE）活性抑制、多巴胺｝。 AngⅡ可产生强大负反馈作用而抑制其释放。 肾素在RAS中的作用 促进AngⅡ合成，为AngⅡ合成的重要第一步，使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ。 （二）血管紧张素原（Angiotensinogen） 肝、脑、肾中的α2球蛋白。 血管紧张素原合成和释放的调节因素 (1) 促进：胰岛素、 AngⅡ 、雌激素、 糖皮质激素、甲状腺素、炎症。 (2) 抑制：肾素 血管紧张素原在RAS中的作用： 为血管紧张素的合成原料。 （三）血管紧张素转化酶（ACE） 为二肽羧肽酶或肽基二肽酶。 广泛分布于全身，主要以胞外酶形式存在于各种细胞膜上。其中血管内皮细胞膜上最多。 基本功能： (1) 水解去掉AngI羧基端的二肽－His9和Leu10，使AngI(10肽) AngⅡ(8肽) (2) 降解缓激肽，也降解脑啡肽、神经紧张素、P物质、促黄体素释放激素。 影响ACE合成和释放的调节因素 (1) 遗传因素 (2) 疾病： 结节病，甲状腺毒，心肌梗死，炎症和修复过程中 (3) 激素： 糖皮质激素，雄激素，内皮素，生长因子 (4) 药物： ACEI (四)血管紧张素 血管紧张素原 血管紧张素Ⅰ 血管紧张素Ⅱ (五) 血管紧张素受体 1. 命名 AT。 亚型则在右下角加上数字。 如AT1、AT2……等。 2. 分布 AT1：血管、肾上腺、心、肝、脑、肾。 AT2：胚胎组织、脑组织、肾上腺髓质、子宫、卵巢。 AT1受体亚型组织分布 心脏 1A1B 肺、肝、脑 1A1B 肾 1A1B 动脉 1A1B 肾上腺 1A=1B 脑垂体 1 B 1 A 3. AT1的生物学特性 所有已知的血管紧张素Ⅱ作用都是通过AT1介导。包括： 刺激心肌组织的细胞生长及正性变时、变力效应； 刺激血管平滑肌细胞分裂、增殖，收缩血管平滑肌； 刺激交感神经增加神经递质的释放刺激血管加压素及醛固酮分泌释放，控制水及尿钠排泄。 AT2受体可能与肾小管的重吸收功能、饮水行为的调节以及组织修复有关。 可能还参与脑血流的自动调节，介导内皮细胞合成NO。 此外，还参与生长、细胞增殖、凋亡和不同组织的再生。如抗细胞增殖、调节细胞凋亡的过程。 AT的作用类型及特点 分型 AT1 AT2 作用类型 G蛋白偶联受体 － 与配基亲和力 AngⅡAngⅢ AngⅡ=AngⅢ 特异性激动剂 －　　　　　　　　 CGP42122 特异性拮抗剂 Losartan PD123117 EXP3174 PD123119 SKF108566 放射性受体 [3H] Losartan