防御素在先天性抗病毒中免疫中作用1.docVIP

摘要：防御素是通过粒细胞和上皮细胞中小分子抗微生物肽的衍生物，在天然免疫中具有重要的作用。防御素在抗病毒机制中具有双重的作用：抗病毒和防御的作用，它可以直接作用于病毒粒细胞和宿主细胞。这篇综述主要是抗病毒活性和哺乳动物防御素机制的作用，这些活性具有临床意义。在先天性免疫中防御素复杂的功能在抗病毒感染中对于病毒疾病的预防和治疗具有意义。 在适应性免疫形成之前，先天性免疫在抵御广泛微生物成为第一道防线。Toll受体是模式识别受体，在先天性免疫反应中具有重要的作用。假如宿主能构够识别与分子模式相关的病原[1]，Toll受体可以启动先天性免疫反应。相反，抗微生物肽的机制可作为先天性免疫重要的效应器[2]。在控制病毒感染中，先天性免疫的两个突变体的作用最才被公认[3-4]。在这些考察中，我们讨论抗微生物天的抗病毒作用。抗微生物肽如防御素和cathelicidins (BOX 1) 主要是通过粒细胞和上皮细胞产生的小分子。这些肽在抵抗微生物中具有广谱性，包括革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌，真菌和病毒[5-8]。尽管防御素抗病毒活性在1986[9]第一次报道，最近的报道显示防御素在抑制病毒感染中具有多重复杂的机制。防御素通过直接作用于病毒粒止而阻病毒感染，或影响靶细胞而间接的阻止病毒感染。通过细胞因子和TLR激活作用可以诱导防御素的产生，防御素可以调节适应性免疫反应。本综述主要讲动物防御素抗病毒的功能，我们了解分子的最新进展，其抗病毒活性的分子机制和与临床相关的潜在功能。 哺乳动物防御素的概况 合成的A防御素作为前多元肽，含有氨基端的信号肽、阳离子前片段和羧基端大约有30aa的成熟肽。人类a防御素1、2、3和4被指定为人类中性粒白细胞肽（HNP1, HNP2, HNP3 and HNP4），因为它们主要在中性粒细胞中表达。HNP1, HNP2和 HNP3是通过早幼粒细胞合成的，早幼粒细胞是骨髓中粒细胞的前体，成熟肽储存在初期的粒细胞粒中[12]。不像被释放的HNP,人a防御素5（HD5）作为细胞外处理的前肽[13-14]。θ-防御素是由两个α防御素组成的，类似于从头到尾翻译的9个aa的前肽[11，15，16]。 依赖于防御素的机能，防御素的结构对于不同防御素的功能可能有所不同，例如，HNP1、HBD3和鼠的隐窝防御肽在抗菌机能中不需要二硫键[17-19]。然而正确的二硫键结合点对于趋化性活性是重要的，趋化性的活性已经属于HBD3[18].当二硫键类似于防御素时，α-防御素HNP1或θ-防御素在病毒粒上的直接作用被消除。其他的抗微生物肽也具有光谱性，在抵抗病毒的外壳和非外壳中有不同的活性。抗微生物活性是多重复杂的，包括直接作用于病毒、对靶细胞的影响和先天性及适应性免疫。 Cathelicidins是哺乳动物抗微生肽的另外一个重要的家族。人类Cathelicidins的LL37在中心粒细胞和许多粘膜上皮细胞等类型中具有高的表达量。组成和诱导表达的LL37对炎症刺激有反应。类似于防御素，LL37有趋化活性，而其它的活性是通过受体介导细胞信号介导的。LL37和小鼠是同一家族，Cathelicidins与抗菌肽有关，研究显示他可以抑制牛痘病毒的复制【107】.LL37在抵抗牛痘病毒时，其活性不依赖盐离子浓度。牛痘病毒用LL37处理后能改变它的形态学，说明LL37可能对病毒粒有直接的影响。重要的是，Cathelicidins的生理学作用在缺乏CPAMP的小鼠中已经证明了。与野生型小鼠相比，当小鼠接触牛痘病毒时，能增加小鼠的发病率或是死亡率。】 从其他物种得到的另外抗微生物肽反HIV的活性已经在探索。高浓度的阳离子肽（indolicidin），牛的Cathelicidins在体内对HIV有直接的抑制作用。外骨骼S4，caerin1.1，caeri,1.9和斑点1.1是从两栖动物的皮肤中分理处的抗微生物肽，阻止病毒的感染，阻止病毒的进入和破坏病毒粒子。另外，这些两栖类抗微生物肽在反向的T细胞中可以抑制来自树突状细胞介导感染的单核细胞。 通过减少二硫苏糖醇和碘乙酰胺镣铐被破坏。鼠防御素4（cryptdin）的诱变物与本地鼠防御素4（cryptdin）相比，鼠防御素4（cryptdin）的诱变物是双硫键，半胱氨酸突变为丙氨酸，在金属蛋白酶存在下蛋白极易水解，这就说明二硫化物可能保护蛋白水解中具有重要的作用。二硫键在防御素的靶细胞中的抗病毒功能仍需要探索研究。 细胞起源于组织的分布 粒细胞和上皮细胞仍然是哺乳动物防御素的主要起源。到目前为止， 六个人类的a防御素已经被鉴定，HNP1, HNP2 and HNP3，他们之间的区别在于第一个氨基酸不同，估计是总中心粒蛋白的5-7%。HNP4与HNP1，HNP2和HNP3序列相比只有一个氨基酸不同，在中心粒细胞