半乳糖脂的合成、肝靶向的研究及其利用“点击化学”合成糖缀合物.pdf

半乳糖脂的合成、肝靶向研究及利用“点击化学’’ 合成糖缀合物 摘要 存在于肝实质细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)是一高效内吞受体， 具有高度的组织特异性、高亲和力和高容量的特点，这使得以无唾液酸蛋白受体介 导的肝靶向给药系统有望成为可用于临床的肝靶向给药系统。而脂质体作为靶向药 物和基因转移的载体，具有良好的生物兼容性、可降解性、无抗原性及多功能性， 因而倍受人们的青睐。 鉴于此，为了构建具有肝靶向传递作用的稳定的给药系统，我们以具有肝细胞 特异性的ASGPr为靶标，设计了三类新型半乳糖脂作为靶头，脂质体作为药物载体， 从而构建半乳糖簇．脂质体．抗癌药物组成的主动的肝靶向载药系统。 本文以半乳糖、胆固醇、氨基酸等为初始原料，经过乙酰基保护与脱保护，糖 苷化，缩合以及催化氢化等一系列反应可得到半乳糖合成子6a、4b和6c，同时胆 的催化下，半乳糖合成子与CHS缩合可得到半乳糖一胆固醇偶联物TMl~3。并通 过R、1H．NMR、13C-NMR、1H．1HCOSY、HSQC以及MS对其进行了结构确定； 而对于三分支糖脂的合成，由于实验过程中多肽的酯水解时，肽键发生断裂，未得 到三分支糖脂。但从活性数据可以看出：一、二分支糖脂肝靶向性效果比较理想， 静脉注射30min后，相对于普通脂质体中的阿霉素，单、双靶头脂质体中的阿霉素 在血液中迅速降低，相反在肝脏中的累积则迅速增加，·普通脂质体的肝累积仅有 23．38％，而单、双靶头修饰的脂质体分别为41．67％、66．43％；并且它们合成更加简 便快捷，因此较三分支糖脂更具实用性。 另一方面，由于C衄)．介导的l，3．偶极环加成反应具有区域选择性、产率高以及 反应条件温和的特点，因此最近几年该反应被广泛用来合成寡糖和糖缀合物，但由 于异头叠氮的位阻较大，在一些糖缀合物的合成中产率并不是很理想。 本文我们发展了新的合成策略，将糖基配体连接到氨基酸、芳环以及杂环化合 物中，合成了八种糖肽、皂苷等类似物。通过引入连接臂，减少了空间位阻，使反 应产率大大提高(≥85％)；并且除了910a的合成外，大部分反应的选择性也比较 高。因此，该法可用作糖缀合物的新的合成策略。本论文并对所合成的化合物分别 做了瓜、1H．NMR、乃C-NMR、1H．1H 物进行了结构表征；对两种中间产物的单晶还进行了X．射线单晶衍射分析。 由于在97a的合成中，采用加热回流和类似水热合成两种方法，方法一投料比 大，浪费原料，且有副反应发生产率低；而采用方法二降低投料比的同时，高效的 对其进行了结构分析，发现了一个新型的杂环化合物，并对其反应历程进行了探讨。 关键词：去唾液酸蛋白受体阿霉素肝靶向 点击化学糖缀合物 1，3一偶极环加成 ll SYNTH匝SISOFNOⅦLG札ACTOSYLATED TARGETINGSTUDY HEPATIC AND“CLICKCHE蚤mSTRY” INSPIREDSYNTHESISOF ABSTRACT On让lcsurf．aceof existsan cells，mere parenchymal uIliquereceptorproteill，tlle g“actoSe(Gal)-0r ViewofitseXclusive趾d on receptor(ASGPr)．In ab蝴presencehepatocytes，and because rateof ASGPrw弱coIlsidereda of越lligh-a衢nj锣aIld11igh intenlalizatio玛the c锄mdateiIl carrierstu击es． proIIlisiIlg targetmanydrug