PKPD在碳氰霉烯类中应用.ppt

PK/PD在合理使用碳青霉烯类抗生素中的意义 来自W.H.O 的警告 抗生素疗效的评价 1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关。 目前认为病原菌的清除率更为重要， 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。 PK/PD更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程 根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果； 防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性 抗菌药物的药代动力学  (pharmacokinetics, PK) 抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程 人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration） T1/2? h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug） AUC mg?h/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration － time curve） Table 1. Antimicrobial pharmacodynamic parameters predictive of therapeutic outcome抗菌药物药效学参数，预测治疗结果 抗生素疗效的PK/PD参数 时间依赖型 血药浓度高于MIC的时间 % T MIC 浓度依赖型 峰值浓度(Cmax)/MIC AUC/MIC (AUIC) 浓度依赖性抗生素 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。 氨基糖苷类:临床效果与Cmax/MIC 的关系 动物实验与临床资料显示 Cmax/ MIC 10 – 12.5 AUC 0-24h/ MIC 125 临床治疗可以获得良好的治疗效果，并可以防止在治疗过程中产生耐药菌株 抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。 当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。 对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。 %TMIC的临界值 碳青霉烯的杀菌作用与%T＞MIC TMIC与疗效的关系 对于β-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。 MIC对浓度依赖型抗生素的影响 MIC升高： 浓度依赖型抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明显降低 如何将PK/PD应用于临床?? 252个社区获得性肺炎患者 血清 Cr2.0mg/dL 左旋氧氟沙星500mg AUC 如何将PK/PD应用于临床?? 细菌对抗菌药物的MIC分布 Calculating %TMIC distribution and Determining the probability of target attainment 什么是达标概率（Target Attainment，或TA%） %TMIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI) 蒙特卡洛模型 根据抗菌药物血药浓度变化和细菌MIC分布的总集数据，用计算机对1000例-10000例的血药浓度变化及MIC进行模拟，并将它们各种组合，计算获得抗菌药物有效性的条件 获得%T＞MIC达到30%或50%的概率，对药物及其给药方法的有效性进行定量评价。 无论血药浓度变化，还是细菌MIC值变化，各病例都显示不同数值的分布集合，因此根据分布情况，更准确地预测疗效 A. 增加给药剂量 增加剂量可增加%T＞MIC 效果费用比---不是首先推荐的方法 β-内酰胺药的每次给药量加倍 Cmax大幅度提高 但%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加 衡量β内酰胺类抗菌药物疗效与安全性的PK/PD指标 B. 增加每日给药次数 增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。 美罗培南和亚胺培南0.5g, q6h给