化学药物稳定性研究的一般要求及常见.pptVIP

化学药物稳定性研究的一般要求及常见问题及分析  主讲人：陈海峰 讲习班成员：马玉楠、成海平、李志万、王鹏 药品审评中心 2005.4 主要内容 一、稳定性研究的意义及特点 二、稳定性研究涉及的几个要素 三、稳定性研究具体内容和要求 四、稳定性研究结果的评价和应用 五、稳定性研究常见问题及分析 六、总结 一、稳定性研究的意义及特点 稳定性是药品必须具有的基本属性 采用合适的分析方法，考察不同条件（如温度、湿度、光线等）下药品的主要质量指标随时间的变化情况，为药品的包装、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。 (一）具有整体性和系统性特点 1、与处方工艺相互联系 处方工艺影响产品稳定性 如稳定性研究结果表明产品不够稳定，则应注意分析处方工艺的合理性 如多剂量滴眼剂，微生物限度超出规定，处方工艺需要改进 2、与质量研究和质量标准相互关联 所使用的分析方法应是质量研究中经过验证的方法 稳定性研究为质控方法和质量标准建立提供依据 吸入性（胶囊型）粉雾剂，水分对药物利用有较大影响，高湿条件下吸湿较严重，应考虑将水分检查列入质量标准 （二）具有阶段性特点 1、不同申请阶段，要求不同 申请临床研究稳定性结果应能保证临床用样品的稳定 申请生产提交的稳定性资料应能说明将上市产品的稳定 2、稳定性研究贯穿药品研发的始终 生产企业作为产品的质量责任主体，在产品获准上市后，采用实际生产规模的产品继续进行稳定性研究，以考察上市产品最终的稳定性。如有必要，可对贮存条件和有效期申请修改。 二、稳定性研究涉及的几个要素 1、对样品的要求 规模 批次 处方工艺 规模 稳定性研究用样品应达到一定规模 中国药典2000年版：片剂、胶囊等固体制剂一般需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵活掌握。 ICH:对于口服固体制剂，通常以正常生产规模的1/10或100000片（胶囊）作为最小试验规模。 中国药典2005年版附录征求意见稿:增加了大体积包装的制剂（如静脉输液、口服液等）至少应为各项稳定性试验检测所需总量的10倍。 一定规模的初步含义 制剂 一次性生产量为拟定生产规模的1/10。 原料药 单剂量的10000倍以上； 终产品的产量达到公斤级； 单元反应器体积不小于20立升 工艺 尽可能与大生产所用工艺、设备、流程一致 稳定性研究结果代表将来上市产品稳定性。 批次 1批样品进行影响因素试验 3批样品进行加速试验和长期试验 2、考察项目的设置 最重要的变量，包括物理、化学和微生物学、生物学等方面的指标 选用原则：根据产品特点和质控要求，选取能灵敏反映稳定性变化趋势的考察项目 降解产物 考察项目设置需考虑产品和剂型特点 原料药－性状、熔点、有关物质、含量，对于可能产生光学改变的异构体，还应注意考察旋光度、光学异构体的含量等 注射剂－考虑增加无菌、热原或细菌内毒素指标 滴眼剂、口服溶液剂等多剂量制剂，注意考察多次使用后的微生物学指标 考察项目设置需考虑工艺 如某大输液采用105℃，30min灭菌 考察项目设置需考虑包装容器 熔封安瓿 胶塞玻璃瓶、塑料瓶 3、考察时间点的设置 一般设置多个时间点，根据稳定性趋势判定的要求和试验的目的来设置 如长期试验中，总的考察时间应含盖所预期的有效期 对于某些不稳定产品，可考虑适当增加取样时间点。 对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素），可在起始点、终点考察 4、考察条件的选择 结合日后产品贮藏、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。 稳定性试验所用设备应能较好地对试验参数进行控制和监测 根据影响因素试验结果确定加速试验的条件 应考虑剂型、包材等多种因素 如，半透过性容器包装（塑料瓶、多层非PVC共挤袋）内的制剂，除了对常规指标进行考察外，还应该对其可能发生的水的损失进行评价 此类产品的加速试验应在较低的相对湿度的条件下进行，如RH20％，以验证是否存在水分的丢失。 5、对分析方法的要求 应具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行，具体要求可参见有关指导原则。 三、稳定性研究试验内容和要求 影响因素试验 加速试验 长期试验 具体内容见中国药典附录和有关指导原则 三种试验的不同特点 （一）热循环（冻融）试验－简介 对特殊的药品，如温度变化可能引起的物相分离、黏度减小、沉淀或聚集的药品，需要考察运输或使用过程中由于温度变化可能对质量造成的影响 如：凝胶剂、霜剂、软膏剂、栓剂、难溶性药物的注射剂等。 FDA方法 1）温度变化范围在冰点以上的药品，热循环实验应包括三次循环，每次循环应在2~8℃两天，然后在