CD40配基化的肿瘤特异性树突状细胞的免疫治疗作用及相关机制的分析.pdf

CD40配基化的肿瘤特异性树突状细胞的免疫治疗作用及其相关机制研究 中文提要 CD40配基化的肿瘤特异性树突状细胞的 免疫治疗作用及其相关机制研究 中文提要 树突状细胞(dendriticcells，DCs)是已知体内功能最强的专职性抗原递呈细胞 (antigen presenting 细胞的增殖和活化，是启动、调控并维持特异性免疫应答的中心环节。制备肿瘤特异 性DCs疫苗免疫肿瘤患者，可有效地激发特异性的、持久的肿瘤免疫应笞。这已成为 目前肿瘤免疫治疗一个热点，并在临床试验中取得一些令人振奋的结果。然而，DCs 临床应用仍有诸多关键问题亟待解决：DCs体外诱导的最佳途径及成熟调控；DCs疫 苗接种的数量、次数及免疫途径：DCs疫苗体内的免疫原性和迁移能力；有效佐剂的 配合使用和毒副作用的评价及解决方案等。 immunoglobulin 本研究首先评价了独特型免疫球蛋白负载的DCs(idiotype pulsed tumorcells DCs，AP-DC) pulsed DCs，Id．DC)疫苗和凋亡肿瘤细胞负载的DCs(apoptotic 疫苗的主动免疫治疗作用，继而着重研究CD40配基化的DCs激发肿瘤特异性免疫应 答的机制，率先提出负性共刺激分子PD—L1和PD—L2的适度表达对于激发和维持肿瘤 特异性免疫应答有着至关重要的作用，并对相关信号转导机制进行探讨。 第一部分 独特型免疫球蛋白负载的树突状细胞 在B细胞淋巴瘤免疫治疗中的作用 目的：评价Id．DC疫苗在B细胞淋巴瘤荷瘤小鼠中的主动免疫治疗作用。 方法：利用细胞融合技术制备并筛选获得分泌Id的阳性克隆；体内诱生腹水和体外 CD40配基化的肿瘤特异性辩哭状细月钮∞免疫治疗作用及其相关机制研究 中文提要 应用四种Id．DC疫茵开展SB4和SB5荷瘤小鼠的主动免疫治疗，观察肿瘤生长情况 及小鼠生存期：并检测血清抗Id抗体的分泌。 的Id．DC疫苗，均可以抑制肿瘤生长，延长生存期，从总体上评价CD40配基化的 remission，CR)的 Id．DC疫苗疗效最佳(P0．05)，但均未有肿瘤完全缓解(complbte 苗组之间结果无显著性差异(P0．05)。 结论：CD40配基化的Id．DC疫苗可以有效地延长荷瘤小鼠的生存期、抑制肿瘤生长， 但针对单一Id位点激发不能诱导有效抗肿瘤免疫应答，整体疗效不佳，未有CR的 荷瘤小鼠。 关键词；B细胞淋巴瘤独特型免疫球蛋白 树突状细胞CD40 第二部分凋亡肿瘤细胞负载的树突状细胞 在恶性肿瘤免疫治疗中的作用 目的：评价AP．DC疫苗在荷瘤小鼠中的主动免疫治疗作用。 方法：选取早期凋亡肿瘤细胞负载小鼠骨髓前体细胞来源的DCs，分别采用 疫苗开展SB4和SB5荷瘤小鼠的主动免疫治疗，观察肿瘤生长情况及小鼠生存期。 derived dendritic ceils，MDDC)的生物学特性。 结果：采用CD40配基化、TNF．旺刺激和培养基对照分别刺激成熟的AP—DC疫苗， 均可以抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期，并证实CD40配基化的AP，DC疫苗疗效最 型凋亡肿瘤细胞负载的DCs疫苗的疗效，与白体凋亡肿瘤细胞负载的DCs疫苗疗效 U CD40配基化的肿瘤特异性树突状细胞的免疫治疗作用及其相关机制研究 中文提要 基本相似。CD40激发的璃亡肿瘤细胞负载的人MDDC刺激自体T细胞增殖和激发 的CTL体外杀伤率最高(P0．05)，而且可以拮抗IL．10的抑制作用。 结论：CD40配基化的