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替代供者造血干细胞移植在成人血液恶性肿瘤治疗中的作用 中华血液学杂志?2014-08-20?发表评论?分享 文章作者：莫晓冬 黄晓军 造血干细胞移植(HSCT)是血液系统恶性肿瘤重要的治疗手段，其中，同胞全相合供者(ISD)为首选造血干细胞来源，但只有约25%的患者能找到ISD，因此，替代供者HSCT成为许多血液恶性肿瘤患者获得疾病根治的重要手段。 目前可供选择的替代供者包括非血缘供者、脐血干细胞以及单倍型供者。近年来，替代供者HSCT技术发展迅速，疗效较前有了明显改善。 一、替代供者HSCT的治疗进展 1. 非血缘供者(URD): URD是除ISD外最重要的替代供者。目前全球登记在册的URD已经超过1900万人，在一些国家获得合适URD(7/8?8/8相合）的机会已经超过了75%。对URDHSCT患者的预后具有明显影响的因素包括: HLA相合程度:HLA相合程度是影响URDHSCT预后的最重要因素。随着配型技术的发展，HLA配型已经进人了基于DNA技术的高分辨率配型阶段。 许多研究已经证实，HLA配型程度越高，生存率越高，Lee等对3857例接受URDHSCT患者的研究发现，随着HLA-A、B、C或DRB1位点不合程度的增加，URD移植后1年的累积总生存(OS)和无疾病生存(DFS)率均逐渐下降，累积治疗相关死亡率(TRM)逐渐增加，在多因素分析中，1个位点不合和2个位点不合患者与ISDHSCT患者相比移植后死亡风险分别增加1.25倍和1.65倍。 同时，新的研究发现，具体的不合位点对预后的影响也有所不同，其中HLA-A或HLA-DRB1不合对预后的影响强于HLA-B或HLA-C不合;单一的HLA-DQ位点不合与移植后生存无关。 Shaw等对5929例患者的研究发现，供受者HLA-DPB1不合会显著增加移植后~Ⅳ度急性移植物抗宿主病(GVHD)和~Ⅳ度急性GVHD的风险，但可明显降低移植后的复发;而其进一步的研究发现，在供受者HLA不合的情况下，存在HLA-DP1不合可以明显改善移植后的生存(5年OS率为39%对21%，P=0.008)。 同时HLA不合位点对预后的影响还与移植物相关，在URD骨髓移植中HLA-A和HLA-DRB1不合显著影响生存，而在URD外周血干细胞移植中，HLA-C不合对预后有着最显著的不良影响。 另外，疾病程度不同的患者中HLA不合对预后的影响也有所差异，在低危患者中HLA不合显著影响预后，但在中高危患者中HLA不合对预后的影响尚不清楚。 ②供者年龄:近年发现，供者年龄是影响URDHSCT的另一个重要因素。根据欧洲骨髓移植工作组(EBMT)的数据，在供者年龄18?30岁组、31?45岁组和多45岁组中，URDHSCT后5年累积OS率分别为33%、29%和25%。 而对于50岁以上的患者，接受30岁和多30岁供者URDHSCT后5年累积OS率分别为50%和30%。因此，对于高龄患者，在接受URDHSCT时选择较年轻的供者更合理。 随着移植技术的发展，URDHSCT患者的长期预后获得了极大改善，Bacigalupo6在2012年对多个研究的综述发现，在急性白血病尤其是急性淋巴细胞白血病患者中，URDHSCT可获得与ISDHSCT接近的预后。 但是仍有一些问题制约URDHSCT的进一步开展，例如在白种人以外的种族中找到合适URD供者的机会不足10%，寻找供者的时间较长(平均3个月）、一些高危患者可能在等待供者的过程中疾病复发以及移植后进一步的细胞治疗(如供者淋巴细胞输注)受限等。 2. 脐血(UCB)干细胞移植: UCB干细胞移植在儿童中的治疗价值已被证实，但对于成人，UCB因其中所含细胞数较少，导致移植后植人延迟及造血恢复缓慢，TRM的风险增加。 在Cometta等的研究中，单份UCB移植后1年的累积OS率仅17%，即使在移植技术不断进步后，成人单份UCB移植后远期OS率也不足50%。 为了克服细胞数量少对移植预后的不良影响，Barker等提出使用双份UCB干细胞移植治疗成人血液系统恶性肿瘤，在他们的研究中，双份UCB干细胞移植的中位植人时间为23(15?41)d，移植后1年的累积DFS率可达57%。 在Brunstein等的研究中，双份UCB移植后3年累积复发率和无事件生存率均有优于单份UCB干细胞移植的趋势;而在其近期更新的结果中，与ISDHSCT相比，双份UCB干细胞移植后5年的累积非复发死亡(NRM)率较高，但累积复发率较低，两组患者移植后5年的累积无白血病生存(LFS)率差异无统计学意义。 此外，体外扩增、骨髓腔内注射等新技术均可能进一步改善UCB干细胞移植的造血恢复并改善成人UCB干细胞移植的预后。 3. 单倍型HSCT： 从理论上来看，每例患者都至少具个单倍型供者，因此单倍型供者寻找时间短，