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第五章 制药过程分析技术 药品生产的主要环节 反应→分离→制剂 构成了药品生产的主要工艺环节。 原料在反应器内进行反应，通过分离等方法获得原料药，原料药经过一定的制剂工艺（如混合、造粒、干燥、压片、包衣、包装等）即成为药品。 合格的药品不是检验出来的，而是生产出来的。 生产的药品质量是否合格，与生产过程中的每一个环节均密切相关，除控制原料质量外，制药过程关键工艺的控制是影响药品质量的重要因素，对其进行监控、控制对于保证药品质量至关重要。 制药过程分析的新革命 过去，生产过程的分析和控制常常依靠操作人员的经验。 现在，制药过程控制自动化程度越来越高，原来由人工控制的操作逐渐被自动化设备所代替。 随着自动化程度的不断提高，对动态的制药过程进行化学成分的瞬时追踪，在线监测和优化控制已经成为现代制药工业的迫切要求。 制药过程分析方法分类 按照分析测试的程序不同，应用于制药的过程分析技术分为以下类型： 离线分析（off-line）即从生产现场采样后带回实验室进行处理分析。 近线分析（at-line）也叫现场分析，人工采样后在现场（接近生产线的地方）进行分析。 离线分析和近线分析的工作方式实质上跟一般的实验室分析工作没多大的区别，是制药工业传统分析方式，他们的分析结果都只能说明生产过程“过去”某一时间的状况，提供的滞后的信息。 制药过程分析方法分类 连线分析（on-line）也称侧线分析。指依靠自动采样系统，直接从生产流程抽取样品，自动输入分析仪器中进行连续或间歇分析。 在线分析（in-line）也称内线分析。样品不用取出，将监测探头插入生产流程中直接在生产线上进行实时连续的分析。 连线分析和在线分析使真正的实时分析成为可能，它所提供的分析信息直接反映了当时的生产状态。 制药过程在线分析的特点 制药过程在线分析的基本要求：快速、简便、易于重复。 制药过程质量监测与一般药物分析不同，快速是第一要求。过程监测要求在较短时间内迅速获取分析结果，用于监测药物生产工艺过程是否顺利进行以及产品的质量状况，以控制生产。 在保证快速的条件下，准确度可以在允许限度内适当降低。 在线分析仪器 在线分析仪器是指能对试样的化学成分性质及含量进行在线自动测量的一类仪器。 在线分析仪器的特点： 有自动取样和试样品预处理系统，无需人工取样和处理； 完全自动化，具有自动检错、报警和校正功能。 仪器稳定性要好，要禁受高温、高湿、腐蚀性、振动等影响，以利于长期使用。 过程分析仪器的组成 通常由五部分组成。 取样装置与预处理系统 检测器 信号处理系统 结果输出 整机自动控制系统 制药过程分析仪器 制药过程分析仪器分类可依据三种情况。 按照测量的参数数目可分为单参数和多参数在线分析仪器。 按照检测原理可分为色谱式、光谱式、电化学式、热化学式等。 按照检测仪器的使用方式可分为定点式，移动式和潜入式三类。 制药过程分析技术 在线近红外光谱分析(Near Infrared，NIR) 测定原理 分子中C-H,N-H,O-H,S-H等含氢基团在近红外光（780-2526nm）作用下有特征吸收。 NIR是一种间接测定方法，需先建立标准样品近红外光谱与待测组分含量的校正模型，然后将待测样品的近红外光谱数据代入校正模型，计算出其中待测组分的含量。 在NIRS分析测试中，首先需要依据已知样品化学信息，用多元校正方法（多元线性回归法、主成分分析法、偏最小二乘法、人工神经网络法等）建立校正模型，然后测定未知样品的NIRS，用建立的校正模型处理未知样品的NIRS数据，获取其化学组成信息。 NIR分析技术的特点： 操作简便、分析快速，定量精度高。相对误差低于±0.5% 不破坏分析样品，不使用化学试剂，不污染环境。 可以进行原位测量和远距离分析，可使用光纤传输信号，适宜于在线的过程控制分析。 不需要对样品预处理，直接对颗粒状、粉末状、糊状、不透明状试样进行分析。 只能做常量分析 检测极限为0.1% 在线NIR技术的应用 对生产原料质量的评价 通过光导纤维将传感探头与NIR分析仪连接，可在原料进入生产车间时，立刻分析检测每种每批生产原料的质量。 合成反应的终点控制 应用于药物合成的在线控制中，把探头直接插入反应液中，确定反应终点。 在线NIR技术的应用 控制粉末混合均匀性 采用NIRS技术，将近红外光纤探针插入搅拌机的旋转轴，得到相应光谱，应用编辑的程序收集相关数据，反映粉末混合程度。 中药活性成分提取过程的控制 杨南林等以黄连提取物为例，采用光纤NIR透射光谱技术，建立了中药黄连大孔吸附树脂纯化过程的分析方法，测定了洗脱物中多个化学组分的浓度，实现了中药纯化过程的在线检测。 在线NIR技术的应用 微生物发酵过程控制 微生