抗组胺药的药学进展.pptVIP

 抗组胺药的发展 第一代（上世纪40年代）有明显的中枢神经镇静作用和抗胆碱能作用 扑尔敏，苯海拉明 第二代（上世纪80年代）几乎无中枢神经镇静作用，高效，长效（阿伐斯汀除外） 他定类药物的药学演化 他定类药物的药学演化 他定类药物的药学演化 他定类药物的药学演化 他定类药物的药学演化 抗组胺药的创新伴随着发病机制的进展 抗组胺药的创新伴随着发病机制的进展 理想的治疗方案 理想的抗组胺药 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定 (枸)地氯雷他定-多靶位作用  2004年发表于 (Allergy)杂志上的文章专门评价了地氯雷他定的药理学特性、安全性以及上市后的大型临床试验研究的结果，认为地氯雷他定是符合“变应性鼻炎及其对哮喘的影响和欧洲变态反应和临床免疫学会 (ARIA /EAACI)”制定的理想的抗组胺药必需具备的要求。  抗组胺药的进展伴随着发病机制的进展 抗组胺药—抗过敏药 随着对过敏性疾病的更深入研究，将会有更有效、更安全、更有特点的抗过敏药推出，给临床提供更多的选择 抗组胺药的药物学研究进展 抗组胺药的发展源于临床需求 第二代 经CYP3A4酶代 谢，有些药过量 或与强的P450酶 抑制剂合用，会 导致心率失常及 心血管毒性（阻断钾通道） -----去甲阿司咪唑 P450酶 ----非索非那定 P450酶 ----地氯雷他定 P450酶 -----羟基咪唑斯汀 P450酶 西替利嗪----左西替利嗪 卡巴斯汀---- 左卡巴斯汀 拆分 拆分 ----卡瑞斯汀 P450酶 衍生化 卢帕他定 枸地氯雷他定 比拉斯汀 贝他斯汀 P450酶底物 影响Kir通道 二代A？ 二代B？ 第三代？ 皿治林 特非那定 阿司咪唑 依巴斯汀 氯雷他定 H COOC2H3 氯雷他定 地氯雷他定 P450酶 个体差异大（98倍） 用药剂量不宜确定 （活性弱，副作用大） （活性强20倍，副作用小） （潜在风险大，动物 肿瘤促进作用） (CYP3A4) H COOC2H3 氯雷他定 地氯雷他定 P450酶 × 酮康唑，伊曲康唑，两性霉素B 大环内酯类(红霉素,阿奇霉素等) 西咪替丁, 环孢素、硝苯地平、口服避孕药等 代谢 产物 疗效 毒性 H COOC2H3 氯雷他定 地氯雷他定 优点：不经过P450酶代谢 成为新型的抗组胺药，抗过敏作用强，起效快且效力持久毒性低。在美国上市后．用于治疗变应性鼻炎、慢性荨麻疹等过敏性疾病共 54 000 例，未见心血管系统不良反应，已成为治疗成人或儿童的过敏性鼻炎(AR)和慢性特发性荨麻诊 (CIU)的一线治疗药物。 H COOC2H3 氯雷他定 地氯雷他定 优点：不经过P450酶代谢 缺点：不稳定 溶解性不理想 高度快速降解 水，二糖尤其是乳糖 氮氧化物 1、工艺难度加大 乳糖在人体内被双糖酶分解成一分子的葡萄糖和一分子的半乳糖而被人体吸收利用。 人乳含7％，牛奶含4.2％，山羊奶含4.6％ 乳糖：促进小儿肠道内的乳酸菌繁殖；生成乳酸，乳酸对小儿肠胃有调整保护作用，能抑制肠内异常发酵产生的毒素造成的中毒现象，还可抑制肠内有害细菌的繁殖；促进小儿对钙的吸收；提供与脑和重要器官发育有关的半乳糖 2、避免与乳糖同服 氯雷他定 COOC2H3 H 地氯雷他定 枸地氯雷他定 OH 解决溶解度 成盐 物理方法 解决不稳定 成盐 成酯 卢帕他定 H2C-C-COONa HO-C-COO H2C-C-COONa 他定类药物的药学演化 氯雷他定 地氯雷他定 枸地氯雷他定 不经过P450酶代谢 不受其他药物的影响 临床疗效稳定 毒性低。 溶解度高 吸收快 起效更快 稳定性高 安全隐患更少 不受含乳糖食物的影响 应用人群更广 不经过P450酶代谢 不受其他药物的影响 临床疗效稳定 毒性低。  特异性 抗原 脱颗粒 组胺 H1受体 皮肤，粘膜等 介质C 肥大，嗜碱 过敏 反应 炎症 H2受体/平滑肌 胃液↑ 心率↑ 炎症因子 慢性应激 炎症 白细胞游出 易 激 惹 组胺环节 非组胺环节 介质C 环节 抗组胺药 组胺 效应 × 抗组胺药— 组胺H1受体拮抗剂（竞争性） — 组胺H1受体反向激动剂 组胺 效应 组胺 效应 × 非活化态 活化态 抑制过敏、炎症和瘙痒介质 免疫调节 抗组胺药 炎症免疫 组胺环节 非组胺环节 介质C 抗原 副作用小 ●与受体结合特异性强 ●与受体结合力高 ●结合后解离慢 ★抑制和稳定介质C的活动 ★稳定和修复肥大细胞膜 ◆去除过敏原 特异介质:如组胺、白