9.1 喹喏酮类药物.pptVIP

吡哌酸 —Pipemidic Acid 1、结构和化学名 8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1-哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸三水合物 2、理化性质 酸碱性 溶于酸性和碱性溶液 习题 1、环丙沙星的化学结构为 2、下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的 A. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。 B. 2位上引入取代基后活性增加 C. 3位羧基和4位酮基时此类药物与DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少的部分 D. 在5位取代基中，以氨基取代最佳。其它基团活性均减少 E. 在7位上引入各种取代基均使活性增加，特别是哌嗪基可使喹诺酮类抗菌谱扩大。 3、喹诺酮类抗菌药的光毒性主要来源于几位取代基 A. 5位 B. 6位 C. 7位 D. 8位 E. 2位 5、喹诺酮抗菌药物的作用机理为其抑制细菌DNA的 A. 旋转酶 B. 拓扑异构酶IV C. P-450 D. 二氢叶酸合成酶 E. 二氢叶酸还原酶 7、喹诺酮类药物通常的毒性为 A. 与金属离子（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）络合 B. 光毒性 C. 药物相互反应（与P450） D. 有少数药物还有中枢毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性 E. 过敏反应 思考题 喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？ 喹诺酮类抗菌药的结构与活性的关系 喹诺酮类药物的发展分为几代？每代的代表药物及结构特征是什么？ T1/2 本类药物的血浆T1/2较长 –如Norfloxacin 4h –多数药物可以8~12h 间隔给药 代谢 3位羧基的葡萄糖醛酸结合物 哌嗪环易被代谢，代谢物活性减少 –代谢物结构差别较大 喹诺酮类药物代谢和结构的关系 1、7位的取代基的体积增大，可使半衰期增加 2、8位以氮取代时，使生物利用度提高 3、1位大的取代基存在可使分布体积增加 6、诺氟沙星-临床应用 对G+和G-都有明显抑制作用 —对包括绿脓杆菌在内的G-作用比庆大霉素等氨基糖苷类抗生素还强 临床上用于治疗敏感菌引起的尿道、肠道等感染性疾病。 7、类似药物 培氟沙星(Pefloxacin) 伊诺沙星(Enoxacin) 氧氟沙星 三、环丙沙星 环丙氟哌酸 Ciprofloxacin Hydrochloride 抗菌谱与诺氟沙星相似 1、结构和命名 1-环丙基-6-氟-1, 4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸盐酸盐一水合物 1 2 3 4 5 6 7 2、环丙沙星-临床应用 最低抑菌浓度（MIC90）：0.008-2 ug/ml 对耐? -内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也有效 —临床上被广泛应用 3、对环丙沙星的改造 1）保持对G-的高度活性：5-氨基-8-氟基取代、5-甲基-8-氟基取代 司帕沙星 妥美沙星 （2）改善对G+的活性 司帕沙星 莫西沙星 除去5-氨基及8-甲氧基取代外，7位的哌嗪基被更复杂的双环碱基取代 活性比环丙沙星强4-10倍 （3）增加抗厌氧菌的活性 如gemifloxacin不但在8位以N替代C变成杂环，而且7位碱基也被具有更多碱基的吡咯替代哌嗪环，其抗厌氧活性增加了2-4倍 吉米沙星 （4）减少喹诺酮类药物通常的毒性 喹诺酮类药物常见毒性： 1、与金属离子络合 –（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 2、光毒性?? 3、药物相互反应（与P450）?? 4、其它–中枢毒性（与GABA受体结合、胃肠道反应和心脏毒性?? （5）改善药物代谢动力学性质 7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加 8位以氮取代时，生物利用度提高 4、环丙沙星-合成 小结 喹喏酮类药物的分类 作用机制 重点药物 吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星 4、从化学结构分类，喹诺酮类药物可以分为 A. 萘啶酸类 B. 噌啉羧酸类 C. 吡啶并嘧啶羧酸 D. 喹啉羧酸类 E. 苯并咪唑类 * * 第一节　喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents 1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid） 具新结构类型的抗菌药 从1962年—1978年合成十多万个化合物 十多种最常用的喹诺酮类药物 其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美 简介 共同结构: 1，4-二氢吡啶酮 基本结构 * 第一代喹诺酮