神经细胞粘附分子结构与生理功能研究进展.docVIP

神经细胞粘附分子结构与生理功能研究进展论文,医学论文论文,... 神经细胞粘附分子结构与生理功能研究进展 　　同一类型的细胞通过识别而粘附，不易分开，这种细胞粘附（Adhesion）现象早在1907就被Wilson注意到。60、70年代人们致力于发展研究粘附现象的方法和明确有特异性和选择性的分子存在。70年代末，借助免疫识别的方法，初步确定细胞粘附分子（Cell adhesion molecule,CAM）的存在。事实上，细胞的粘附在细胞周期调控、形态发生、变形和再生过程中极为关键。神经系统中神经元的粘附现象及其在突触的可塑性作用的研究近年来格外引人瞩目，以下拟介绍神经细胞粘附分子（Neural cell adhesion molecules, NCAMs）等CAMs的分子结构、信号传递和生理功能。 　　1　NCAMs分子结构与分子合成 　　1.1　神经系统细胞粘附分子分类 　　存在于脊椎动物和无脊椎动物神经系统的CAMs种类颇多。有关CAMs的分类尚无统一标准。一般分法是将其分为Ca2+依赖和Ca2+非依赖两大类［1，2］。前者包括粘着蛋白家族（Cadherins），后者包括整合素家族（Integrins）、选择素家族（Selectins）、免疫球蛋白超家族（Ig superfamily）和膜相联蛋白多糖（Membrane-associated proteoglycans）。免疫球蛋白超家族又包括许多成员，神经细胞粘附分子（NCAMs）属其中一个大类。在大鼠NCAMs包括NCAM、L1等几种不同分子。 　　1.2　 NCAM的结构 　　NCAM是一组多肽链，每一条链都有5个连续的同源区，区内有一个链内二硫键，与免疫球蛋白超家族类似。5区之后为类似于纤维粘连蛋白Ⅲ(FibronectinⅢ)重复系列的重复区。不同肽链的的差别既表现在胞浆区的不同，也表现在与细胞膜连接的方式不同。如鸡的NCAM有3个多肽，3个多肽的胞外区都是一样的，所不同的是跨膜区和胞内区，此由mRNA不同剪切所致。两个较大的多肽以胞浆段整合到膜蛋白，大的(ld)在胞浆区有额外的261个氨基酸，小的（sd）则没有，最小的(ssd)则无跨膜区，无胞浆区。ld 和sd整合到膜上，能运动，可被脂肪酸酰化ssd无跨膜区，但锚在磷脂上，更易于在膜表面运动。sd和ld胞浆区可与细胞的有关分子相互作用，发生丝氨酸、苏氨酸的磷酸化，其中ld含有更多的磷酸化位点。5区及以上的3个位点结合有寡糖，包括多唾液酸(α-2，8-PSA)等。 　　NCAM的结合活性位于Fr1片段（6.5×104u），含氨基末端，无大量的PSA，不超过400残基。CNBr片段含大量PSA，PSA位于404、430和459位的天冬酰胺连接的寡糖结构（Asparagine-linked oligosaccharides，ALO）上。NCAM有4个100氨基酸的识别片段，与Igs和其他的NCAM同源，区区作用是同种亲合的结构基础，结合的区为Ⅰ和Ⅳ区，但未弄清具体的位置，这点与Igs不同。NCAM结合的特异性不代表结合区氨基酸顺序的改变，换句话说，结合的特异性不取决于氨基酸的顺序，起作用的是一系列细胞表面修饰事件。如含PSA的第5区可调控NCAM的结合能力，寡糖链的硫酸化也可通过改变电荷的状态来影响同一区结合。 　　NCAM的三维结构电镜分析表明，分子末段有一绞链结构，这种绞链结构有助于在细胞形态改变时易化跨膜的同种亲合，否则，不利于同种亲合。α-2，8-PSA在NCAM中的作用源于静的负电荷、巨大的排斥力量。它能改变绞接的角度以满足有复杂膜的细胞的多重同种亲合。 　　1.3　表达与合成的调控 　　NCAM中所有的多肽都是单一基因编码，该基因位置是鼠在9号染色体、人在11号。鸡的NCAM编码区至少有19个外显子，横跨50 kb，第14个外显子对3条肽通用。CAMs的表达是有位置和组织特异性的。它的合成随信号和反式调控元件的不同而不同，很多的转录后元件也可调控CAMs的合成。 　　目前对CAM 表达调控的基因机制已有了较多了解。NCAM和NgCAM基因中一部分调控位点已被鉴定，这些位点能与Hox和Pax基因编码的转录因子结合。在N CAM基因的RNA起始点的上游区，有SP1转录因子和cAMP反应元件结合蛋白（CREB）转录因子结合位点。反式调控元件包括5个神经元限制的沉默元件（Neuron-restrictive sliencer elements）和一个Pax 产物的结合位点。CAMs合成后一个重要变化就是进行糖基化（Glycosylation）修饰。在小鸡，NCAM的每一条多肽都至少有4组ALO，