生物降解性PSA、PEGPSA的合成及用作药物载体的初步的研究.pdf

Dissertation Submitted to Shanghai Jiao Tong University For the Degree of PhD SYNSESIS AND PRIMARY STUDY OF BIODIGRADABLE POLY(SEBACIC ANHYDRIDE) AND POLY(ETHYLENE GLYCOL)-POLY(SEBACIC ANHYDRIDE) BLOCK COPOLYMERS AS DRUG CARRIERS Presented by PhD Candidate: Zhang Na Supervised by: Guo Shengrong Major: Pharmaceutics School of Pharmacy, Shanghai Jiao Tong Universiy 生物降解性 PSA、PEG-PSA 的合成 及其用作药物载体的初步研究 摘 要 近年来，生物降解性高分子材料被广泛应用于药物传输系统、骨折 固定和组织工程等生物医药领域。聚酸酐作为一类生物相容性好且降解 速度可控的生物降解性高分子材料，倍受人们关注。本文合成了分子量 高达 40,000 的聚癸二酸酐(poly(sebacic anhydride), PSA)，和四类新型聚 乙 二 醇 － 聚 癸 二 酸 酐 共 聚 物 (poly (ethylene glycol)-poly(sebacic anhydride), PEG-PSA) ，如二嵌段、三嵌段线形以及三臂和四臂星形 PEG-PSA 共聚物，其中后三类共聚物迄今尚未见其它文献报道；研究 了共聚物在水溶液中的自组装行为；并对 PSA 均聚物微球和 PEG-PSA 嵌段共聚物胶束的药物释放行为进行了初步研究。 首先，以癸二酸为起始原料，合成聚癸二酸酐预聚物(PSA 1 13 prepolymer) 。采用 H NMR 、 C NMR 和 FTIR 等方法对预聚物的化学 结构进行表征，证明所合成的产物具有预期的化学结构。元素分析数据 与 1H NMR 得到的实验结果基本一致。 以聚癸二酸酐预聚物为原料，采用熔融聚合法合成 PSA 均聚物， 采用 1H NMR 和 FTIR 对所合成的产物进行结构确认，产物的数均分子 量采用端基滴定法测定。在熔融聚合的过程中，对 PSA 的合成有影响 的因素主要有：聚合反应温度；通氮气的时间间隔；通氮气时间和反应 时间。为了得到高分子量均聚物，采用四因素三水平正交设计法优化聚 合条件。正交实验结果显示，最优化的聚合条件为：反应温度 190 ℃、 每隔 15 min 通一次氮气、每次通气 30 s、反应时间 60 min 。以最优化的 1 聚合反应条件重复聚合实验，得到分子量约 40,000 的PSA 。 以PSA 均聚物为载体材料，制备了双嘧达莫载药微球，并研究了微 球的药物释放特性。采用油包油(O/O)和水包油(O/W)两种方法制备的载 药微球粒径分别为 4.91 ±0.50 μm 和 5.63 ±0.45 μm 。这两种方法制备 的微球都可以对药物产生缓释作用，体外释药时间分别达到 36 h 和 53 h 。 采用 PSA 预聚物分别与 mPEG 、PEG 、三臂和四臂PEG 反应，采 用熔融聚合法合成四种不同类型的共聚物(mPEG-PSA, PSA-PEG-PSA, 三臂和四臂 PEG-PSA(3-armed 和 4-armed PEG-PSA)) 。凝胶渗透色谱 (GPC)数据表明，所得的共聚物 GPC 图谱均为单峰分布，多分