第4章_食品毒理学毒作用机制精品.pptVIP

目前为止大家比较认同，多数毒物发挥毒作用至少经历4个过程： 1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位； 2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用（反应）； 3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱； 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。（无法修复） 第一阶段：从暴露部位到靶部位 2. 终毒物的类型 (1) 亲电子剂（electrophiles） (2) 亲核物 (nucleophiles) (3) 氧化还原性反应物(redox-active reductants) (4) 自由基 (free radicals) 第二阶段：终毒物与靶分子的反应 终毒物与靶分子反应 毒作用是由终毒物与靶分子的反应所介导的一系列继发生化过程，导致在不同生物学组织结构水平（如靶分子本身、细胞器、细胞、组织和器官、甚至整个机体）上的功能失常与损伤 靶分子属性 终毒物与靶分子之间的反应类型 毒物对靶分子的效应 1. 靶分子的属性 终毒物与靶分子反应 靶分子属性 与终毒物有合适的反应性和亲和性/空间构型 与终毒物有相互接近的条件和结构 在体内是否有重要的功能 毒理学上的靶分子 膜脂质、核酸（特别是DNA）、蛋白质 确认毒物靶分子的条件 终毒物与靶标反应并对其功能产生不良影响 终毒物在靶部位达到有效的浓度 终毒物在某种机制上以所观察的毒性相关的方式改变靶标 2. 反应的类型 非共价结合 共价结合 去氢反应 电子转移 酶促反应 终毒物与靶分子反应 非共价结合 可能是通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成 具有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互作用 键能相对较低，可逆性 神经性毒剂的亲电子能力比乙酰胆碱强，对乙酰胆碱酯酶有更大的亲和力和抑制力，因而竞争性的抑制了胆碱能神经系统的作用 终毒物与靶分子反应 共价结合 毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要的大分子发生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等分子的化学结构与其生物学功能。共价结合也称不可逆结合 终毒物与靶分子反应 共价结合 加合物 定义 活性化学物与细胞大分子之间通过共价键形成稳定复合物 共价加合物的形成常见于亲电毒物如非离子和阳离子亲电物以及自由基阳离子 中性自由基·OH 、· NO2 、Cl3C· 等也可以共价结合的形式与生物大分子反应 两个相同元素的自由基之间的化合反应，一般为共价结合2H· →H2 终毒物与靶分子反应 去氢反应 定义 自由基迅速从内源性化合物去除氢原子，将它们转变为自由基 机制 某些中性自由基由于具有不配对电子的特点，可与内源性化合物结合，夺取氢原子发生脱氢反应。如Cl· +CH4→HCl+·CH3 去氢反应实例 自由基与DNA分子通过脱氢反应生成自由基，引起DNA断裂 巯基化合物脱氢形成巯自由基，是其他巯基氧化产物的前身 脂肪酸脱氢产生脂质自由基能启动脂质过氧化作用 单糖易产生自由基，通过氧化脱氢反应可产生多种α-羰醛类产物。 α-羰醛类产物能与DNA、RNA发生交联，能抗有丝分裂、抗癌；与蛋白质发生交联使酶失活，使细胞膜变形性下降，导致细胞衰老和死亡 糖尿病性白内障和毛细血管病也与单糖的自动脱氢氧化有关 终毒物与靶分子反应 电子转移 外源性化合物影响机体的电子传递功能，在电子传递过程中产生自由基，主要影响线粒体呼吸链的电子传递 线粒体内膜上的呼吸链有NADH呼吸链和FADH2呼吸链。 电子传递链有5类电子传递复合体：NAD+、黄素蛋白、铁硫蛋白、辅酶Q、细胞色素 终毒物与靶分子反应 电子转移 外源性化合物阻断电子传递，抑制磷酸化的进行，发生供能障碍，造成生物体内窒息死亡 杀虫剂鱼藤酮阻断电子由NADH向CoQ的传递 抗霉素A阻断电子从Cytb到Cytc1的传递 叠氮化物、CO、氰化物阻断电子由Cytaa3到氧的传递 有些化合物能将血红蛋白中的二价铁通过影响电子传递生产三价铁，形成高铁血红蛋白血症，影响携氧供能 亚硝酸盐能氧化血红蛋白 N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化，形成高铁血红蛋白与过氧化氢 终毒物与靶分子反应 酶促反应 化合物本身有催化作用 蓖麻毒素催化核糖体发生水解断裂； 蛇毒含有破坏生物大分子的水解酶，可以降解机体正常组织细胞中的蛋白质，产生严重的毒性反应 化合物与靶蛋白作用后，使蛋白形成具有酶活性的分子 梭曼与乙酰胆碱酯酶结合后，生成梭曼磷酰化乙酰胆碱酯酶促进具有重活化酶老化，其实质是毒剂残基上烷氧基团的去烷基反应。梭曼磷酰化酶不能被重活化是老化反应快的原因。 3. 结合的后果 3.1 靶分子结构的破坏 毒物与靶分子形成加合物、发生