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第三章 化学致癌作用 第一节 化学致癌物的分类 第二节 化学致癌的机制 第三节 化学致癌过程 第四节 阻断化学致癌过程的途径 第五节 癌基因与抑癌基因 第一节 化学致癌物的分类 一、按化学性质分类 第一节 化学致癌物的分类 二、按作用机制分类 ①直接致癌物 direct carcinogen ②间接致癌物 indirect carcinogen ③促癌物 promotor of carcinoma ? ①遗传毒性致癌物 genotoxic carcinogen ②非遗传毒性致癌物 nongenotoxic carcinogen 第一节 化学致癌物的分类 三、按确证致癌活性分类 ①确证的人类致癌物 ②动物致癌物 ③可疑致癌物 ④非致癌物 第二节 化学致癌的机制 一、致癌物与生物大分子的作用 第二节 化学致癌的机制 1、DNA加合物的形成 2、蛋白质加合物的形成 3、DNA-蛋白质交联 4、DNA-DNA交联 5、癌基因激活与抑癌基因失活 第二节 化学致癌的机制 二、细胞凋亡与化学致癌 1、细胞凋亡的概念 细胞死亡方式：细胞凋亡和细胞坏死 细胞坏死：cell necrosis 是指由于某些外界因素（如:局部贫血、持续高热、物理与化学性损伤和异体生物等）的作用，造成细胞膨胀，胞膜破裂及内容物外溢，最终导致细胞崩解死亡。 第二节 化学致癌的机制 细胞凋亡：cell apoptosis 是指在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，通过内部机制的启动，主要通过核酸内切酶的激活，自己结束其生命过程，最终细胞从群体脱离或裂解为若干凋亡小体（apoptosis bodies)而被其他细胞吞噬。 第二节 化学致癌的机制 二、细胞凋亡与化学致癌 第二节 化学致癌的机制 ①增殖抑制基因：proliferation-suppressing gene 如：p53、RB、WT-1 ②细胞调亡促进基因：apoptosis-promoting gene 如：Bax、1CE、TRPM-2/SGP-2、c-rel 抑制细胞凋亡的基因可分为： ①增殖促进基因：proliferation-promoting gene 如：c-myc、c-abl、ras、src ②细胞调亡抑制基因：apoptosis-suppressing gene 如：Bcl-2、E1B、LMW5-HL、c-kit、Bel-x 第二节 化学致癌的机制 3、细胞凋亡与肿瘤发生的关系 在正常情况下，细胞的增殖和死亡处于动态平衡状态。如果在某因素的作用下，细胞只有增殖而无死亡，或增殖速度太快，调亡速度太慢，就会导致细胞群体的增殖速度和调亡速度失去平衡，结果会导致肿瘤的发生。 第二节 化学致癌的机制 三、化学致癌的非遗传机制 1、化学致癌物的外遗传机制： 是通过对转录与翻译改变基因的表达而起作用，而对DNA的初级序列没有影响 非遗传因子： 如免疫抑制剂、石棉、激素苯巴比妥、促癌剂 第二节 化学致癌的机制 三、化学致癌的非遗传机制 第二节 化学致癌的机制 3、非遗传毒物致癌作用的途径： ①直接作用：是指直接刺激细胞分裂的作用，例如某些激素类有丝分裂剂 ②间接作用：是指某些非遗传毒性致癌物，虽然没有直接刺激细胞分裂增殖的作用，但有明显的细胞毒性，引起细胞变性坏死，机体细胞再生，从而间接刺激细胞的增殖，最终导致细胞恶变及癌变 第二节 化学致癌的机制 4、直接作用非遗传毒性致癌物 体内许多激素都是有丝分裂剂，如调节甲状腺、肾上腺、胰腺、乳腺、性腺、卵巢、子宫和肝脏等器官的细胞增殖和功能的各种激素，它们通过细胞内相应的受体刺激细胞分裂 第二节 化学致癌的机制 有丝分裂剂主要通过以下途径促进有丝分裂： ①与胞膜或胞质中的受体结合后，或者通过第二信使，或者直接与基因转录调节序列结合，影响生长调节基因的表达 ②改变DNA的甲基化水平而影响基因的表达 ③影响表达产物的降解 ④激活蛋白酶C而抑制细胞间的连接通讯，使具有潜在分裂能力的转化细胞不受周围正常细胞的调节，从而获得自主增殖的环境。 第二节 化学致癌的机制 如果体内某种刺激细胞分裂