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冻干工艺研究的思考及方法 上海东富龙科技股份有限公司 郭柏松 2012.02.11 目录 一、冻干工艺介绍 二、冻干工艺研究的思考及方法 三、药品冻干工艺风险分析 四、东富龙冻干工艺研究室的任务 一、冻干工艺介绍 1、冷冻干燥技术的定义 冷冻干燥是一个是稳定化的物质干燥 过程，在该过程中，溶剂先结晶，在产品中形成 一定的结构，然后靠升华和解吸附作用将溶剂的 量减少至不足以维持生物生长和化学反应的程度。 2、冷冻干燥技术的意义 • 正常的存放条件下，无菌制剂的各种剂型， 尤其水针剂要经受许多最后会导致变性的化学反 应。这些反应的结果会使药品的活性下降或者出 现不希望有的副产品，因而失去药用价值。药品 的有效期和药物动力学有关。因此，稳定化的处 理是必要的而且是无菌药物制剂的生产过程中最 后的一个步骤。 • 第一种方法使产品冻结。 • 第二种方法冷冻（冻结）干燥。 冷冻干燥的优点： a低温下干燥可减少热敏性产品变性； b液态物料剂量准确； c可控制最终产品的含水量； d冻干后产品形状基本不变； e冻干产品表面积增加，可快速复水。 所以冷冻干燥是最柔和的干燥方法。 水的三相图 水的三相点为0.01℃ 和610.62Pa。要使温 度处于三相点温度以 下的冰进行升华，有 两个途径：加热升温； 抽空降压。实际上， 同时进行。 • 实现冷冻干燥的三个条件： • 物料冻结使其中水分变成冰晶。 • 降压并维持环境的压力至三相点压力以下。 • 适当升温，维持其温度在饱和温度之上， 以提高升华速率。 冷冻干燥工艺过程 预冻 一次升华 解析干燥 药品冻干工艺研究的内容: 应是参数、预冻、升华、解析干燥。处 方、传热传质。只有深入的了解冷冻干燥 工艺研究的内容，才能解决冻干药品的质 量问题。降低能耗。 • 参数： 产品的冷冻参数有过冷温度、结晶 度、共晶温度、冻结温度。产品的升华参 数有崩解温度、共熔点、玻璃化转变温度。 A)过冷度： • 指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开始形 成。例如，纯水的结冰点是0 ℃ ，如果冰核在-9 ℃ 时， 则水的过冷度是9 ℃ 。在东富龙冻干机记录的冻干工艺 曲线中，会经常看到制品温度第一个下降再上升的过程， 其最低点就是过冷温度。在过冷条件下冰的生长速率和过 冷度的平方成正比。C. S. Lindmeyer 等 (1957)报道过 冷度5度时，冰的生长速率是1.0 cm/sec，高过冷度会提 高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小(R. I. N. Greaves (1941), E. C. G. Lanyon (1941))。 B.Chalmers报道，在过冷条件下形成的冰晶体是树枝状结 构，树枝冰结构和六角形饼结构明显不同。 • 过冷度 D) 结晶度： • 我们来讨论配方的结晶度，5%质量百分比浓度的尿 素溶液冷冻时可以形成完全的玻璃态，即水和尿素的 复合物。在该方式下会阻碍冰晶体的形成。在这个意 义上，水保持过冷状态。冷冻含有不同成分的配方可 以形成冰晶体。但是冰晶之间的区域可能会含有过冷 状态的水。配方冷冻时结冰的量被定义为结晶度（D） • 样品中冰的量 结晶度 样品中可冻结水的总量 当结晶度接近0.5时，得到的产品块就不会再有海 绵状的外观了，并且对通过产品块