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核 苷 酸 代 谢 【学习要求】 ★掌握核苷酸从头合成代谢途径的成环原料、基本阶段及特点，嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸分解代谢的异同，嘌呤核苷酸分解代谢产物的临床意义。 ▲熟悉核苷酸抗代谢物的作用机理。 ●了解核苷酸的合成代谢和分解代谢过程，核酸的消化与吸收。 ●核酸消化、吸收基本过程 第一节　核苷酸的合成代谢 ★机体内有两条核苷酸合成途径 一条是利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位与CO2等各种原料，经过连续的酶促反应合成核苷酸，称此为从头合成途径。该途径在肝、小肠和胸腺组织内进行，以肝脏为主。 另一条是利用现成的碱基，与磷酸核糖直接反应生成核苷酸，称此为补救合成途径。主要在脑和骨髓等组织进行。 ★一、嘌呤核苷酸的从头合成 ㈠合成原料 合成嘌呤环原料：谷氨酰胺、天冬氨酸、甘氨酸、一碳单位和CO2。 合成嘌呤核苷酸：在上述原料基础上，还需5-磷酸核糖。 ㈡合成过程(两阶段) ★二、嘧啶核苷酸的从头合成 ㈠合成原料 合成嘧啶环原料：谷氨酰胺、天冬氨酸和CO2。 合成嘌呤核苷酸：在上述原料基础上，还需5-磷酸核糖。 ㈡合成过程(两阶段) 三、核苷酸的补救合成 脑、骨髓等组织由于缺乏从头合成酶系，只能进行补救合成。 ●反应过程 碱基 + 5-磷酸核糖焦磷酸 → 核苷酸 + 焦磷酸 ●四、三磷酸核苷的合成 三磷酸核苷是RNA的合成原料。一磷酸核苷在激酶的作用下，从ATP获得高能磷酸基团，转变成相应的二磷酸核苷、三磷酸核苷。 ATP可以通过氧化磷酸化或底物水平磷酸化方式，由ADP接受磷酸生成。 ●五、脱氧核苷酸的合成 二磷酸核苷脱氧还原，生成二磷酸脱氧核苷 NDP + NADPH + H+ → dNDP + NADP+ + H2O 二磷酸脱氧核苷发生磷酸化生成三磷酸脱氧核苷 dNDP + ATP → dNTP + ADP 生成的各种三磷酸脱氧核苷是DNA合成的原料。 第二节　核苷酸的分解代谢 ★一、嘌呤核苷酸的分解代谢 ㈠人体内嘌呤碱分解的终产物 ㈡嘌呤核苷酸分解代谢产物的临床意义 嘌呤碱在人体内最终分解生成尿酸随尿排出体外。黄嘌呤氧化酶参与催化分解反应。当核酸大量摄入和大量分解，或排泄障碍时，血中尿酸含量过高，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软骨组织而导致痛风症。如沉积于肾脏则可导致肾结石。临床上常用与次黄嘌呤结构相似的别嘌呤醇竞争性抑制黄嘌呤氧化酶，从而使尿酸合成减少。 二、嘧啶核苷酸的分解代谢 ★嘧啶碱分解的终产物 嘧啶核苷酸→嘧啶碱→ NH3 + CO2 + β-氨基酸 第三节　核苷酸的抗代谢物 ★概念 抗代谢物是指化学结构上与正常代谢物类似，具有竞争性拮抗正常代谢作用的物质。 ▲一、嘌呤核苷酸的抗代谢物 ㈠主要种类 ①嘌呤类似物(如6-巯基嘌呤)； ②氨基酸类似物(如氮杂丝氨酸)； ③叶酸类似物(如氨基喋呤、氨甲喋呤)。 ㈡6-巯基嘌呤拮抗机理 6-巯基嘌呤在临床上应用较多： ①6-巯基嘌呤的结构与次黄嘌呤相似，其分子中由巯基取代了次黄嘌呤的羟基； ②6-巯基嘌呤在体内转化成6-巯基嘌呤核苷酸，通过抑制IMP转变为AMP及GMP，使AMP及GMP的生成受阻； ③6-巯基嘌呤还能阻止嘌呤核苷酸的补救合成途径。 ▲二、嘧啶核苷酸的抗代谢物 ㈠主要种类 ①嘧啶类似物(如5-氟尿嘧啶)； ②叶酸类似物(如氨基喋呤、氨甲喋呤)； ③核苷类似物(如阿糖胞苷)。 ㈡5-氟尿嘧啶拮抗机理 ①5-氟尿嘧啶是嘧啶类似物，本身并无活性； ②在体内可转变成FdUMP及FUTP，阻断dTMP的合成，从而影响DNA的生物合成； ③也可以假底物形式参入RNA分子中影响RNA的功能。 【难点提示】 ⒈比较核苷酸从头合成和补救合成 从头合成 补救合成 合成特点 利用各种小分子原料经过复杂 利用现成的碱基直接合成，(PRPP提供R-5-P) 的化学反应从头合成核苷酸 (PRPP提供R-5-P) 主要合成组织 肝、小肠、胸腺 脑、骨髓 ⒉比较嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸代谢 嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸 合成原料 Asp、“C”、Gln、 Gln、CO2、 Gly、CO2、R-5-P Asp、R-5-P 合成主要 ①合成IMP 阶段 ②合成AMP、GMP