adam8对巨细胞功能的影响及其肽抑制剂治疗哮喘动物模型的研究.pdf

Modulation of ADAM8 Gene Expression Alters Macrophage Functions and Pharmacological Inhibition of ADAM8 Attenuates Asthma Symptoms of Ovalbumin-sensitized Mice A Thesis Submitted to Chongqing University in Partial Fulfillment of the Requirement for the Doctor ’s Degree of Engineering By Jun Chen Supervised by Prof. Linhong Deng Specialty: Biomedical Engineering Bioengineering College of Chongqing University, Chongqing, China October 20 13 中文摘要 摘 要 哮喘病是一种常见的慢性呼吸道疾病，更是对人类健康最具危害的非传染性重 大疾病之一。然而哮喘的发病机制至今尚未被完全揭示，这也是临床上对哮喘始 终缺乏有效治愈方法的根本原因。一般认为哮喘病理机制涉及气道炎症、气道组 织重构和气道高反应性（Airway Hyperresponsiveness ，AHR ）等诸多复杂因素。在 这些病理因素中，气道炎症被认为是哮喘发病的重要病理基础，其最显著的特征 是气道内存在大量炎症细胞的浸润。因此，炎症细胞从血管系统中被招募并迁移 至气道的过程，对于哮喘气道炎症乃至整个哮喘的发病是至关重要的，但这一过 程的调控机制尚未被解释清楚。已有相关研究提示，解整合素金属蛋白酶 8 （A Disintegrin and Metalloprotease 8，ADAM8 ）在这个过程中扮演着重要的角色： ADAM8 被证实是一个与中度到重度过敏性哮喘极为相关的哮喘易感基因，其 mRNA 的表达在哮喘患者的唾液、支气管活检组织和卵清蛋白（Ovalbumin ，OVA ） 致敏性哮喘小鼠的肺组织中被发现有显著增高；ADAM8 可被炎症刺激物诱导表 达，且在体外被证实可参与多种炎症因子、细胞粘附因子和细胞外基质蛋白的催 化或降解；由于ADAM8 在哮喘肺组织中主要高表达在支气管、微血管周围的炎 症细胞及气道上皮细胞中，因此ADAM8 被认为可能通过调控炎症细胞在气道组 织中的招募和迁移，参与到哮喘气道炎症的发生和发展中。尽管有关ADAM8 基 因敲除型哮喘小鼠的研究结果提示，ADAM8 是一个潜在的哮喘治疗药物靶点，然 而对于 ADAM8 在哮喘气道炎症中究竟是促进了还是抑制了炎症细胞的招募这一 问题，学术界仍存有较大的争议，且目前相关研究主要集中在动物模型层次，缺 少一个细胞水平的系统性研究。另一方面，在这些炎症细胞中，巨噬细胞具有参 与宿主防御、吞噬细胞凋亡残体和促进其他炎症细胞在气道中的早期招募等功能， 在哮喘气道炎症中起到了至关重要的作用；前期研究提示 ADAM8 可能通过参与 巨噬细胞与病原体的接触从而影响了其活性、粘附能力、吞噬能力等生理功能， 然而有关 ADAM8 对巨噬细胞生理功能的影响及其潜在的力学调控机制，目前尚 未见系统性的报道。这些问题的存在阻碍了我们对ADAM8 参与哮喘气道炎症机 制的理解，并制约了ADAM8 作为药物靶点用于哮喘治疗的可能性。 因此，为了阐述清楚 ADAM8 的表达对于巨噬细胞生理功能的影响及其潜在 的力学机制，进一步理解 ADAM8 在炎症细胞迁移中所扮演的角色，并探索一个 以 ADAM8 为药物靶点的哮喘治疗新方