药理学 47恶性肿瘤的药物治疗创新.pptVIP

谢 谢！ * * * * * * * * * 主要用于慢性粒细胞性白血病 对急性白血病无效 对其他肿瘤作用不明显 对骨髓有抑制作用 马利兰 （白消安） （Myleran,buzulfan） 具有广谱抗瘤作用，对乏氧肿瘤细胞有效。对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效 。 肾毒性为剂量限制性毒性。 耳毒性，恶心呕吐。 顺铂 （cisplatin） （二）铂类配合物 第二代：卡铂 争光霉素 平阳霉素 与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞繁殖 主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗 可引起肺纤维化或间质性肺炎等肺毒性,骨髓抑制不明显 博莱霉素 （bleomycin，BLM） （三） 抗癌抗生素类 依托泊苷（etoposide）替尼泊苷（teniposide） 通过抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ活性，干扰DNA结构和功能。 对肺癌和睾丸肿瘤有良好效果 鬼臼毒素衍生物 三、嵌入DNA干扰转录RNA的药物 细胞周期非特异性药 阻止RNA转录和DNA合成及复制 S期对其更明显 抗瘤谱广，疗效高。主要用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病，以及恶性淋巴瘤、乳腺癌、消化道癌症等 最严重的不良反应为心脏毒性和骨髓抑制。 多柔比星 （adriamycin，ADM） 四、干扰蛋白质合成和功能的药物 （一）微管蛋白活性抑制药 通过抑制微管聚合和纺锤丝的形成，中止细胞有丝分裂。主要作用于M期，属细胞周期特异性药物。 前者主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌，后者对儿童急性淋巴细胞白血病疗效好。 毒性反应有神经毒性和骨髓抑制(VCR少)等 长春碱 长春新碱 （vinblastine，VLB） （vincristine，VCR） 紫杉醇（paclitaxel）和紫杉特尔（taxotere） 它们能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能，细胞有丝分裂停止 对卵巢癌和乳腺癌有独特的疗效，对肺癌、食管癌、大肠癌等也有效 紫杉醇类 是由短叶紫杉或我国红豆杉的树皮中提取的有效成分 （二）干扰核蛋白体功能药物 三尖杉酯碱（harringtonine） 高三尖杉酯碱（homoharringtonine） 通过分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能发挥作用 对S期细胞作用明显，属细胞周期非特异性药物。对急性粒细胞白血病疗效较好 。 三尖杉生物碱类 （三）影响氨基酸供应的药物 通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应而阻止其生长，抑制蛋白质合成。 主要用于急淋 常见不良反应为胃肠道反应 ,骨髓抑制不明显 L-门冬酰胺酶 （L-asparaginase） 第三节 细胞毒类抗肿瘤药的存在问题和应用原则 一、毒性 1.近期毒性: ①共有毒性: 骨髓抑制、胃肠道反应、脱发 ③特有毒性: 心、肾、肝、呼吸、神经等 2.远期毒性: 第二原发肿瘤、不育、畸胎 二、耐药性 （一）耐药性产生的原因 遗传学基础： 瘤细胞在增殖中有较固定的突变率致耐药瘤株的出现 分裂次数愈多 ( 即瘤愈大 )，耐药瘤株出现的机会愈大 生化机制： 肿瘤细胞内活性药物减少 ( 摄取减少、活化降低、灭活增加和外排增加) 药物作用的受体或靶酶的改变 利用更多的替代代谢途径 肿瘤细胞的 DNA 修复增加 （二）类型： 天然耐药性 (natural resistance) 获得性耐药性 (acquired resistance) 多药耐药性 (multidrug resistance，MDR) 对多种结构不同、作用机制各异的抗恶性肿瘤药的耐药性。 多出现于天然来源的药物如长春碱类、鬼臼毒素衍生物、紫杉醇类、 蒽环类抗生素、丝裂霉素和放线菌素D等。 共同特点是：P-糖蛋白的跨膜蛋白（药物外排泵）；多药抗性相关蛋白；谷胱甘肽及谷胱甘肽S-转移酶；蛋白激酶C ；拓扑异构酶II等。 （三）对策： 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案 开发肿瘤耐药性逆转剂如维拉帕米、环抱素 第三节 抗肿瘤药的联合应用和毒性反应 1、从细胞增殖动力学考虑： 招募作用：采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯法，促使更多G0期细胞进入增殖周期。 生长比率低的肿瘤：细胞周期非特异性药物→杀灭增殖期细胞→促使G0进入增殖期→周期特异性药物→杀灭进入增殖周期的癌细胞→反复治疗→消灭G0期细胞 生长比率高的癌瘤细胞：急性白血病 周期特异性药物（S or M）→杀灭大比率细胞→周期非特异性药物 同步化作用：特殊的序贯疗法 S期的周期特异性药物（羟基脲）→使癌细胞集中于G1期→G1期敏感的药物 如羟基脲（s期）使肿瘤细胞阻于G1期 三