有关物质检查研究经验分享.ppt

仿制药的质量研究—有关物质检查研究 主要内容 一、前言 二、有关物质检查研究的基本要求 三、审评中发现的主要问题 四、小结 一 前言 仿制药(generic medicines)的研究目标就是要达到和上市产品(innovative medicines)的质量一致，临床可替代。 被仿制药的已公开信息是仿制药研发的重要基础。 仿制药和被仿制药的质量对比，生物利用度比较研究是论证二者“一致性”的重要方法。 仿制药和被仿制药的质量标准可能并不完全相同，但仿制药和被仿制药的质量应保持“一致”。 仿制药质量研究的关注点 关注质量研究的全面性 研究项目的确定可以参考被仿制药的质量控制信息，例如公开的质量标准等。 不能局限于被仿制药的质量标准，还需要充分考虑仿制原料药的制备工艺，仿制制剂的活性成分和辅料，处方工艺，剂型，规格等因素。 对于被仿制药质量标准中未収载的项目应注意分析原因，提出豁免相应研究要有充分依据。 关注检测方法的科学性，可行性 检索各国药典，国家药品标准及其他文献収载活报道的方法，根据检测目的综合分析，评估各种方法的优势 根据检测需要，评估结果等确定检测方法，自建方法应参考新药的要求进行系统的筛选，优化研究以寻找最佳检测条件 进行充分的方法学验证 关注限度确定的依据及限度的合理性 各国药典标准，其他国家药品标准包括被仿制药的注册标准等均是重要的参考信息，要注意比较各种标准要求的异同 仿制药和被仿制药的质量对比研究结果是质控限度确定的重要支持性数据 原则上仿制药的限度要求不能低于被仿制药，放宽限度应有充分，合理的依据 仿制药质量研究常见问题 研究项目不全面，未结合研制产品的具体情况开展相应研究，例如缺少有关物质检查，溶出度检查，注射剂抗氧剂定量检查，活性成分的含量测定等研究 检测方法不合理，或方法学验证不完善，无法证明方法的可行性，特别是有关物质检查研究问题较多 限度确定缺乏科学依据，或不经充分论证即随意放宽限度，不能保证药品质量得到有限控制 质量研究主要问题分布 溶出度（6.15％） 有关物质（55.3％） 抗氧剂（6.65％) 有机溶剂残留（2.1％） 含量测定（15.95％） 其他（13.85％） 质量研究部分研讨内容 仿制药的质量研究—有关物质检查研究主要针对有机杂质(有关物质) 仿制药的质量研究—其他常见问题分析 针对除有关物质检查研究之外的其他问题,例如溶出度/释放度、残留溶剂、含量测定等 二、有关物质检查研究的基本要求 相关技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则（修订中） ANDAs: Impurities in Drug Substances,FDA ANDAs: Impurities in Drug Prlducts,FDA Q2A Text on Validation of Analytical Procedurds Q2B Validation lf Analytical Procedures:Methodology Q3A(R)Impurities in New Drug Substances Q3B(R)Impurities in New Drug Products 有关物质检查研究的原则性要求 建立合适的分析方法 进行充分的方法验证 确定合理的限度要求 --《化学药物杂质研究的技术指导原则》等 杂质研究的金字塔 杂质控制 限度确定 毒理研究 数据积累和分析 临床试验 分析方法的建立与验证 杂质质控理念的变迁 纯度控制 第一次飞跃 杂质控制 第二次飞跃 杂质谱控制（Impurity Profile） 有关物质检查研究的基本思路 分析杂质谱：可能的杂质 原料药生产过程中可能引入的工艺杂质 原料药贮存过程中可能产生的降解产物 制剂生产、贮存过程中可能产生的降解产物 路径：被仿制药质量标准（包括各国药典标准） 基于合成工艺和化合物结构的理论分析 强制降解试验结果分析 研发过程中检测到的实际存在的杂质 建立检查方法：基础和经验 明确杂质检查的目标（基于杂质谱分析） 了解常用方法（例如HPLC、TLC、GC、CE） 了解杂质和药物的特性 路径：充分的文献调研和方法比较 即往杂质分析的研究经验 方法的优化和调整 多种方法的相互比较、相互补充 进行充分的方法验证：定量试验和限度试验 定量试验关注准确度、精密度、专属性、定量限、线性、范围、耐用性 限度试验关注专属性、检测限、耐用性 路径（专属性研究）： 原料药合成中间体、粗品等的分离度考察