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第四章 疫苗各论-1 结核疫苗 结核病疫情未能控制的原因 传染源： 缺乏早期、快速诊断手段 耐药结核病的流行，尤其是MDR-TB、XDR-TB、TDR－TB 菌种鉴定：TB？NTM？ 传播途径： 缺乏有效的治疗方案：MDR-TB、XDR-TB、TDR－TB 药物毒副作用：预防、发现和治疗 40年无新药 易感人群： 艾滋病的流行 缺乏有效的疫苗 一、BCG预防的效果 卡介苗的保护效力 免疫原性约持续10年,对肺结核的免疫保护力是0-80%，差异很大。 不能预防肺结核的发生。当年预防肺结核非常有效的BCG菌株已不复存在。 BCG缺失了129个基因阅读框架，缺失一些毒力因子，也丢失了一些免疫保护基因。 有效预防严重的结核病（播散型结核、结脑），保护效力65%-95%，平均86%。 对于免疫功能缺陷者，BCG接种可能导致全身播散。 卡介苗保护效力差异的原因 卡介苗菌株差异 结核杆菌感染菌株差异：毒力、基因、蛋白表达等方面 非结核分枝杆菌感染 结核杆菌内源性激活或外源性再感染 人群基因背景的差异 临床试验方法的差异：实施方法、评价指标 疫 苗 的 作 用 疫苗的分类 预防性疫苗：应用对象是未感染的正常人群 治疗性疫苗： 己感染结核菌的无症状携带者 己发病的患者 结核病疫苗的研究策略 取代BCG的初种疫苗：一种优于BCG、具有更长久免疫保护效果的新疫苗 增强BCG效果的加强疫苗：一种增强BCG免疫反应以达到对成人免疫保护效果的新疫苗 用于潜伏感染者的疫苗：一种预防内源性激活和外源性再感染的新疫苗 用于结核病人治疗的疫苗：与化疗联合应用 二、结核病预防性新疫苗的研究进展 理想的结核病疫苗 动物模型上显示其保护力强； 可预防结核菌感染和结核病发生； 只需免疫一次或少数几次； 免疫原性稳定、持久； 副作用少； 价廉； 与其它疫苗无相互干扰。 目前结核病疫苗的研究方法 重组活疫苗：占12％ 基因疫苗： 占20％ 亚单位疫苗：占50％ 减毒活疫苗 灭活疫苗 （一）重组活疫苗 重组卡介苗 重组耻垢分枝杆菌菌苗 重组牛痘苗病毒、腺病毒为传递系统 其它活细菌：Listeria monocytogenes、沙门氏菌 表达分枝杆菌保护性抗原 表达人类细胞因子（IFN－γ，IL－2，IL-18） 依靠细菌、病毒在宿主内的复制，表达外源抗原，以诱导机体产生特异性的体液和细胞免疫 分枝杆菌具备佐剂和载体功能，又具有多种外源抗原与活疫苗的作用，一次接种可获得强而持久的特异性免疫。 rBCG vaccine rBCG30 vaccine 过量表达结核分枝杆菌Ag85B抗原的重组卡介苗，可诱导强的免疫反应，产生的保护效率也比BCG强。 第一个进入临床实验的疫苗，最近已通过了一期临床实验。 BCG::RD1（ESAT6-CFP10）疫苗 毒力略增强，保护力也增强，引发安全性问题，尤其是HIV感染高发区 ESAT6-、MPT64-、Pst S-1-重组卡介苗 （二） DNA疫苗 能引起机体保护性免疫反应的病原体抗原的编码基因 真核表达载体 表达蛋白 诱导宿主产生细胞和体液免疫应答 Mycobacterial DNA vaccines generating partial protective efficacy Mycobacterial DNA vaccines no protective efficacy 基因疫苗免疫原性弱 虽然基因疫苗在体内表达的微量抗原蛋白能够激发个体的免疫反应，但很多情况下其强度仍弱于活疫苗。 疫苗DNA的转化效率有限 基因疫苗在宿主体内不能象活疫苗那样自我复制 寻找合适的免疫佐剂是增强基因疫苗免疫活性的重要手段。 免疫佐剂 某些细胞因子能提高DNA疫苗的免疫应答水平，如IL-2、IL-12或IFN-?等，将能表达这些细胞因子的重组质粒与结核病DNA疫苗联合免疫，可能提高免疫效果。 Kamath等发现MPT64或Ag85B DNA疫苗与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合免疫，可使T细胞增殖反应明显增强，IFN-?分泌增加，但并不能保护小鼠抵御结核分枝杆菌的攻击。因此，GM-CSF不能作为DNA疫苗的免疫佐剂。 （三）亚单位疫苗 用结核菌部分成分作疫苗组份，可诱导机体产生免疫保护性效果。关键在于保护性抗原和佐剂的选择、剂量的确定。 蛋白疫苗加佐剂（培养滤液、融合、单个、混合蛋白） 多肽疫苗加佐剂 多肽以外的其它纯化的主要成份如枝菌酸、糖脂 在体内滞留时间短，免疫保护时间也较短 安全性好 Mtb72f/AS02A疫苗 格兰素公司研制的 由具有高度免疫原性的Mtb39和Mtb32基因重组构建的72kDa嵌合蛋白，油水融合的MPL和皂角素QS21免疫刺激剂作为佐剂 豚鼠和猴子实验结果表明作为BCG加强免疫制