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第八章外源化学物的致癌作用 公卫学院毒理教研室 高淑英 * * * 第一节 化学致癌机制 第二节 化学致癌物的分类** 第三节 化学致癌机制 第四节 观察化学毒物致癌作用的基本 方法** 化学致癌研究简史 1775年 英国pott发现，接触煤烟和煤焦油引起阴囊癌 1915年 日本石川和山极用煤焦油诱发皮肤癌成功 1922年 英国kennaway证实了化学物质的致癌性 19世纪末 德国Rehn 发现苯胺引起膀胱癌 肿瘤(tumor,neoplasm) 指分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。 肿瘤 良性 恶性 癌 肉瘤 上皮细胞 间质细胞 第一节 化学致癌的机制 一、概述 二、基本概念 致癌作用(carcinogenesis) 是指环境有害因素引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis) 是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carci-nogen) 指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。 二、基本概念 直接致癌物(direct carcinogen)：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。 间接致癌物(indirect carcinogen)：化学物本身不直接致癌，必须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用。 遗传毒性致癌物(genotoxic carcinogen)：指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质。 三、与致癌作用有关的代谢 前致癌物(precarcinogens)：本身不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。 近致癌物(proximate carcinogens)：指前致癌物经代谢活化过程形成一种或一系列中间代谢产物，近致癌物经进一步代谢活化，才能形成终致癌物。 终致癌物(ultimate carcinogens)：指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。 三、与致癌作用有关的代谢 前致癌物 近致癌物 终致癌物 代谢酶 代谢酶 活化 活化 解毒 1. DNA加合物 2. DNA修复与化学致癌 3. 癌基因、原癌基因及抑癌基因 4. 基因表达异常与肿瘤发生 三、化学致癌作用的分子机制 （一）、DNA加合物 造成DNA损伤 影响DNA的复制和转录 导致基因突变 化学致癌作用的分子机制 化学致癌作用的分子机制 （二）、DNA修复 DNA损伤的修复结果 正确修复：恢复原有的结构和功能 错误修复：DNA的结构和功能上有缺陷，导致基因突变 化学致癌作用的分子机制 （三）、癌基因、原癌基因及抑癌基因 （1）原癌基因（proto-oncogene，c-onc ） 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。在正常细胞中c-onc 的表达并不引起恶性变，其表达受到严密控制，并似乎对机体的生长和发育具有作用。 （2）癌基因（oncogene） 指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在的基因，它们是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。 （3）抑癌基因（anti-oncogene） 是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），或称抗癌基因（antioncogene）。 原癌基因 活化 癌基因 抑癌基因失活 肿瘤发生 化学致癌作用的分子机制 （四）、基因表达调控异常 基因学说：癌变是由于基因的改变 基因外学说：基因表达调控失常，基因本身不一定发生改变。 细胞间隙连接通讯； (gap junction intracellular communication, GJIC) 信号传导系统； 纺锤丝系统； DNA修复系统； 基因表达调控系统。 （五）、非遗传毒性致癌机制 化学致癌作用的分子机制 四、化学致癌过程 （一）引发阶段（initiaition） （二）促长阶段（promotion） （三）进展阶段（progression） （一）引发阶段（initiaition） 化学致癌物对靶细胞DNA产生损伤作用，经细胞分裂增殖固定下来，造成单个或少量细胞发生永久性、不可逆的遗传性改变，即成为突变细胞。 具有引发作用的化学物质称为引发剂。 （二）促长阶段（promotion） 是指选择性地使引发细胞比正常细胞增殖增多或细胞凋亡相对减少