药剂制剂处方的体内评价研究(创新制剂研发与申报要求及质量控制研讨会上海)要点.pptVIP

首次口服氨氯地平单药及复方后氨氯地平 首次口服特拉唑嗪单药及复方后特拉唑嗪 平均药时曲线： 首次： A：单药：低； 复方：高； T：单药： 复方：相近； 似乎是T抑制了代谢A的药酶？但首次（仅1次）用药，不可能产生诱导作用。 首次和末次口服氨氯地平单药 首次和末次口服特拉唑嗪单药 A：首次：低； 末次：高； T：首次： 末次： 相近； A多次连续用药后，对药酶有自身抑制作用。 首次和末次口服复方后氨氯地平 首次和末次口服复方后特拉唑嗪 复方：A：首次：低； 末次：高； T：首次： 末次： 相近； 复方多次连续用药后，A血药升高，表明T抑制了代谢A的药酶。 制剂处方的体内、外评价的差异： 药剂处方的体内评价研究 制剂处方评价的种属之间差异： 制剂处方的早期评筛： 研制具有预期体内过程和理想药代特性的药物制剂，药代动力学应早期参与对处方的筛选。 为优化和修正处方，快速提供和反馈早期的处方体内评价和预测结果。 研究室基本情况 军事医学科学院药物代谢与药代动力学重点实验室 国家科技部临床前药代动力学技术平台建设单位 首都科技条件平台开放实验室 北京中关村开放实验室 全军新药评价重点实验室 药物代谢与药代动力学动力学重点实验室 化学合成药物与中药和天然产物代谢专业实验室 生物技术药品代谢专业实验室 基因药物和治疗性疫苗专业实验室 肝细胞及药物代谢酶学专业实验室 同位素标记与体内示踪实验室 LC / MS / MS 7 AB；热电 LC / MS 3 Agilent ；热电 GC / MS 2 Agilent ； GC 1 HP（PTV、FID、ECD、NPD） HPLC 10 余 并配有：UV; Flu; ECD; 热蒸发散射检测器 化学发光检测器 流式放射性同位素 仪 器 数量 型 号 放射自显影系统： 磷屏放射图像分析仪 1 Molecular Dynamic 整体动物冷冻切片机 1 Molecular Dynamic 组织器官切片机 1 放射性动物组织氧化炉 1 P-E Wallc自动?计数仪 1 Pharmacia Wallc 自动?计数仪 1 Pharmacia 二维凝胶电泳系统 1 Pharmacia 毛细管电泳仪 1 Backman 高速低温离心机 2 日立 全自动酶标仪 2 毛细管液相色谱-纳升电喷雾-四极杆飞行时间串联质谱（CapLC Q-TOF） 基质辅助激光解吸附电离飞行时间质谱 （MALDI-TOF-MS，Reflex III） 高分辨磁质谱 核磁共振（NMR）400兆； 600兆 傅立叶红外 超速离心机 药物代谢研究公用仪器： 一. ADME 早期预测： 1. 待合成、筛选化合物的计算机辅助代谢预测： 应用巨型计算机和相应软件预测药物吸收、透过血脑屏障、蛋白质结合、P-糖蛋白外排作用；以及计算机辅助预测代谢转化。 研究技术与服务项目 2. 药理活性化合物的快速代谢预测： Caco-2 细胞测定药物吸收与 P-糖蛋白的外排作用、磷酯 膜测定药物细胞透性、高通量测定系列化合物的药物代谢稳 定性、药物代谢酶介导、抑制与诱导作用的初步分析。这些 实验结果可为先导化合物评选和结构优化提供依据。 3. 候选化合物的代谢性质评价： 在体外实验基础上采用多种快速方法测定整体动物的药代 动力学参数、生物利用度及药物对整体动物药物代谢酶的 影响。通过整体动物小型综合评价，明确药物的开发前景。 二. 临床前药代动力学： 按药代动力学研究指导原则，开展化学药品、天然产物单 体/复方及生物技术药品的药代动力学、生物利用度、分 布、排泄、蛋白质结合.代谢转化及药物对药物代谢酶作 用等研究,为新药注册提供全套药代研究资料。 新剂型的药代动力学： 药物处方设计早期体内外评价； 处方筛选的体内评价； 比较不同制剂的生物利用度； 缓控释制剂的缓释特性考察； 靶向制剂的靶向系数测定等。 四. 药物复方制剂药代动力学： 比较单一成分与复方成分的药代动力学及复方成分之间的代谢相互作用。 五. 临床药代动力学及生物等效性研究 创新药物的人体药代动力学研究； 药物制剂生物利用度及生物等效性研究。 六. 中药药代动力学： 根据优化方剂配伍和优化中药制剂的不同要求和预期研 究目的开展研究。 七.体内药物（代谢产物）检测技术： 液相色谱 - 离子阱质谱多级离子检测； 液相色谱 - 单极与三级串联质谱正、负离子与大气化学离 　子检测； 气相色谱 - 质谱检测； 气相色谱氢火焰、氮磷及电子俘获检测； 高效液相色谱紫外、荧光、电化学及化学发光检测； 氘或碳-14 标记药物的液体闪烁计数测量；