肿瘤化学治疗精要.ppt

抗恶性肿瘤药物 (antineoplastic drugs) 恶性肿瘤常称癌症 治疗方法： 外科手术 放射治疗 药物治疗 化疗强调全身治疗,有别于适合局部肿瘤治疗的手术和放疗 恶性肿瘤的药物疗法基础和临床研究已取得重大进展 从姑息性治疗向根治目标迈进 目前临床上约5％的恶性肿瘤可通过化疗治愈 但占所有肿瘤中90％的实体瘤治疗效果不佳 原因： 药物毒性反应 现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强,在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织细胞也有损伤 化疗时用量受限的关键因素 肿瘤细胞产生耐药性 化疗失败重要原因 抗肿瘤药分类 按生物化学机制分 干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构和功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 影响激素平衡 按药物化学结构和来源分类 烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类) 抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物) 抗肿瘤抗生素(丝裂霉素) 抗肿瘤植物药(紫杉醇) 激素(雌激素) 杂类(铂类配合物和酶等) 肿瘤细胞增殖周期和药物作用 肿瘤细胞群包括 增殖细胞群 静止细胞群(G0期) 生长比率(growth fraction,GF)= 增殖细胞/全部肿瘤细胞 G1 / S期, S/G2期, G2 /M期存在调控机制 抗肿瘤药物通过影响细胞周期生化事件和调控机制 对不同周期肿瘤细胞杀伤 延缓细胞周期的时相过渡 仅对周期某时相细胞敏感 对静止期细胞不敏感 作用较弱、较缓慢 耐药性 化疗失败重要原因 天然耐药性(natural resistance) G0期瘤细胞对多数药物不敏感 获得性耐药(acquired resistance) 最突出、最常见的是多药耐药性(multidrug resistance, MDR)或多向耐药性(pleiotropic resistance) multidrug resistance, MDR 肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案 可提高疗效、降低毒性 延缓耐药 常用抗肿瘤药物 抑制核酸生物合成的药物 此类药物又称抗代谢药 化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似 主要作用于S期,为CCSA 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX) 结构与叶酸相似 与该酶结合力比叶酸大100倍 用于绒癌和儿童急性白血病 消化道、骨髓抑制、肝肾损害 用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援 胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU) 抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成 另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA中 用于消化和生殖泌尿肿瘤 对骨髓和消化道毒性大 脱发、肝肾损害 DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C) 抑制DNA多聚酶 掺入DNA中干扰其复制 与常用抗肿瘤药无交叉耐药 成人急粒、单核细胞白血病 严重骨髓抑制和胃肠道反应 影响DNA结构和功能的药物 破坏DNA结构 抑制拓扑异构酶活性 影响DNA复制和修复功能 烷化剂 (alkylating agents) 化学性质高度活泼 具有一或两个烷基 烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA 均属CCNSA 氮芥 (nitrogen mustard) 最早治疗恶性肿瘤的药物 含双功能烷化基团 用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤 高效、速效 尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人 铂类配合物 顺铂(cisplatin) 金属铂与DNA链上碱基交叉联结 抗瘤谱广 对睾丸癌效果最好 头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好 肾毒性 破坏DNA的抗生素 丝裂霉素 (mitomycin C) 烷化作用 与DNA双链交叉联结 抑制DNA复制、或使DNA断裂 抗瘤谱广 骨髓抑制明显而持久 拓扑异构酶抑制药 喜树碱 (camptothecin,CPT) 真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构 喜树碱特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性 干扰转录过程和阻止RNA合成药物 嵌入DNA碱基对之间干扰转录 阻止mRNA形成 放线菌素D (dactinomycin更生霉素) 多肽类抗生素 嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间 与DNA成复合体 阻碍RNA多聚酶合成RNA 抗瘤谱较窄 有放疗增敏作用 阿霉素(adriamycin ,ADM多柔比星) 嵌入DNA碱基对之间 阻止RNA转录及DNA复制 抗瘤谱广疗效高 对耐药肿瘤有效 心脏毒性 抑制蛋白质合成和功能药物 干扰核蛋白体功能 干扰微管蛋白聚合 影响氨基酸供应 微管蛋白活性抑制药 长春碱类 结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合 纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞 为CCSA 外周神经系统毒性 紫杉醇 (p