兽用化学药品生物等效性研究规范详解.docVIP

兽用化学药品生物等效性试验指导原则 一、概述 （一）定义与目的 生物等效性指药学等效的制剂或临床可替代的药品，在相同条件下以相同剂量给药，活性成分的吸收程度和速度的差异无统计学意义。生物等效性技术是一种基于生物学和统计学的质量控制方法，用以评价含相同活性成分不同制剂、相同给药途径，同一制剂不同生产厂生产的产品，相同制剂不同途径给药，能否产生相似的血药浓度或全身性药效（疗效或毒副作用），能否直接引用相同的休药期标准等。 两产品只有当他们的生物利用度相等（即活性成分吸收和进入作用部位的速度与程度相等）时，才被认为是生物等效的。如果受试品活性成分以等同于参比品活性成分的速度和程度进入体循环，那么受试品和参比品活性成分的局部利用度（组织浓度）相似。作用部位利用度相似是药品治疗等效的基础。药物吸收的速度和程度受诸多因素影响，如制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型、赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。 生物等效性研究的临床意义在于确定药品的可处方性和药品之间的可互换性。可处方性是指医生首次开写该新用药品的处方时，对其一般性能和特征如有效性、安全性（含生物等效性）的明了程度。可互换性是指治疗过程中换用药品时，医生能肯定新用药品的安全性和有效性是能与被替换药品相比拟的。 兽药生物等效性试验应在规范的实验室或Ⅰ期临床实验室进行。实验室应具备必需的仪器设备、动物试验设施、相关技术人员。试验记录要规范、完整，能够随时接受检查或调档。研究过程应标准化，除制剂本身因素外，其他各种因素对药物体内过程的影响应减到最低程度。使用药效研究法时，要严格遵守临床试验的有关规定，并做方法学确证。 生物等效性研究只是验证制剂质量的手段之一，仿制药品是上市前的最后研究阶段。要提高仿制药品的质量，尚需认真研究原创药品的文献资料，从处方筛选、生产工艺条件改进和质量研究入手，避免最后出现不等效。 生物等效性不能合理地反映药物的组织残留消除规律。在生物等效性评价的浓度范围内，参比品和受试品按先导品的休药期使用，可能产生相同的血药-时间曲线，但也可能出现不同的组织处置动力学。为表明受试品在休药期时刻的残留量与先导品的残留量是一致的，受试品一般须做组织残留消除研究。比较受试品和先导品的休药期，取较长者作为受试品的休药期标准。 用药效研究法和临床疗效法在食品动物证明生物等效性，要同时进行组织残留消除研究。 在一种靶动物做的生物等效性或组织残留消除研究，一般不得外推到另一种动物，因为药物在分布或组织结合上的种属差异能将其吸收速度或程度上的微小差异放大成靶组织中残留标示物浓度上的巨大差异。 （二）适用范围 生物等效性研究适用于仿制药品，活性成分相同但剂型、给药途径、制造过程发生改变的药品，含新物质或已知物质的非仿制药品。 下列产品可不做生物等效性试验：静脉、皮下或肌内注射给药的溶液剂；口服溶液或其他溶解的剂型；用于局部起局部治疗作用的溶液，以及用于非食品动物起局部治疗作用的其他剂型；活性成分、非活性成分以及他们的理化特点相同（浓度、溶解曲线、晶型、剂型、粒度和加工过程相同）并且参比品的生物利用度已在靶动物得到合理证实的药品；口服不吸收的产品（如抗酸剂，透视介质）；活性成分或治疗成分在相同浓度下与老产品相同，并且不含能显著影响活性成分或治疗成分吸收的非活性成分的口服溶液、糖浆或类似溶液剂；原生产厂重新组方的与老产品相同的产品，只是色素、香味剂或防腐剂不同，但这些物质并不影响药品的生物利用度；挥发性吸入麻醉溶液。 一般而言，不必做生物等效性研究的仿制药品，在相同的剂型和浓度下应含有与先导品相同的活性成分、无活性成分、pH和理化性质。非食品动物局部用仿制品，允许在无活性成分上与先导品有某些差别。 二、试验设计 （一）血药浓度法 此法特别适用于药物活性成分吸收进入体循环的剂型（注射剂和大多数口服剂型）。研究一般应包含药物浓度-时间曲线的吸收、分布和消除相。 1.分析方法 合适、可靠的分析方法是血药浓度研究法的关键。全血、血浆、血清等样品的取样量少，药物浓度低，内源性物质(如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物以及其他药物)干扰多，个体差异大，影响样品中活性成分含量的测定。因此，必须根据被测物的结构、性质、浓度范围和样品介质等具体情况，建立相应的分析方法。为保证方法的可靠性，还必须对方法的性能进行全面验证。 （1）分析方法选择 生物等效性研究应尽可能选择特异、灵敏、可靠的分析方法。大多数药物应首选色谱法，如高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、液相色谱-质谱联用法（LC-MS）、气相色谱-质谱联用法（GC-MS）。这些方法将分离和定量同步进行，特异性好，检测器的灵敏度也能满足要求。抗生素可用微生物学法。蛋白质或多肽类物质可用免疫法，如酶免疫分析法、荧光免疫分析法、放射