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计算机化学在分子结构、化学反应和分子设计中的应用 董 喜 城 中国科学院上海有机化学研究所:中国科学院计算机化学开发实验室上海 200032 第一章 理论简介 计算机化学是以计算机为技术手段，研究分子结构、化学反应和物质变化规律 的科学。它的兴起、发展直至日趋成熟是随着计算机软硬件技术的飞速发展和 不断完善协同进行的。计算机化学几乎覆盖了化学的各个方面。本人博士后期 间主要从事计算机化学在分子结构和化学反应以及分子设计中的应用。 分子结构与化学反应的理论研究主要是通过量子化学 (计算化学)方法进行的。 量子化学应用丰富的物理和化学经验、高深的数学知识以及复杂的数字分析在 电子水平上研究物质 (原子、分子等)、化学反应及生物过程等。随着高速电子 计算机的蓬勃发展和易于使用的商品软件不断更新完善，量子化学理论及计算 化学方法己日趋成熟。作为一种强有力的工具计算化学受到了充分的关注和广 泛的应用。 分子设计的目标是预测具有指定性质 (或活性)的可能分子结构。目前主要应 用于医药 (药物设计)和农药 (除草剂、杀虫剂设计)环保等领域。除此之外， 在实验室内分子设计主要应用于蛋白质、核酸及酶等生物大分子的结构预测及 其设计。所从事的具体工作包括三维动态分子模型化方法及柔性分子构象分析、 小分子的结构 (形状)一性质 (活性)关系、生物大分子的结构一功能关系， 以及分子设计方法在药物、材料设计中的应用研究等。 量子化学方法主要有从头计算法:包括哈特利一福克 (Hartree-Fock)方法或称 自洽场 (SCF-Self-ConsistentField)方法、微扰理论 (PerturbationTheory)和 组态相互作用 (ConfigurationInteraction)方法等;半经验分子轨道法:包括完 全忽略微分重叠法 (CNDO-CompleteNeglectofDifferentialOverlap)、改进的忽 略微分重叠法 (MNDO-ModifiedNeglectofDifferentialOverlap)，亦即第一种参 数化方法、奥斯T第一模型 (AM1-AustinModel1)及第三参数化方法 (PM3- Parametricmethod3)等;密度泛函理论方法:根据不同交换函数和相关函数的 不同组合可以得到不同的计算方法，如SVWN,BP86,BLYP,B3LYP,B3PW91 等等。此外，计算化学方法还包括分子力学方法、分子动力学方法、蒙特一卡 罗 (Monte-Carlo)方法以及研究三维定量构效关系 (3D-QSAR)的方法等，如 距离比较法 (DISCO-DIStanceCOmparison)和比较分子力场分析(CoMFA- ComparativeMolecularFieldAnalysis)以及蛙跳法 (Leap-Frog)等。 距离比较法 (DISCO)是在受体结构未知的情况下寻找作用于同一受体的系列 活性化合物药效团模型的有利工具。其本质是从每一活性分子的构象空间中识 别出特定位点间距离相匹配的特定空间 (药效团)。药效团所具备的特征恰恰是 活性分子与受体作用时发挥特别生物功能的位点。由DISCO方法得到的药效团 模型除包括活性配体分子中假想位点的位置外，还包括虚拟受体 (生物大分子) 中假想位点的位置。它表达了生物活性配体与受体结合时的三维结构信息。据 此可在数据库中检索以发现新的活性先导化合物 (LeadCompounds)或作为 QSAR,CoMFA研究的叠合依据。 经典的定量构效关系(QSAR-QuantitativeStructure-ActivityRelationship)方法 所描述的结构一活性关系是以物理化学参数和立体性质 (Hanschanalysis; extrathermodynamicapproach)或一定的结构特征 (FreeWalsonanalysis)为依 据进行的。三维定量构效关系 (3D-QSAR)，特别是比较分子力场分析 (CoMFA-ComparativeMolecularFieldAnalysis)充分考虑了蛋白质配体的三维 结构和结合方式。 比较分子力场分析((CoMFA)是通过把药物分子的生物活性与分子本身所具有的 作用力场相联系而建立起来的一种QSAR方法。药物和受体大分子可逆性的结 合主要是通过静电，氢键，范德华作用和疏水作用实现的。药物分子的这些作 用力场与受体活性位点的立场配合的越好，形成的复合物越稳