对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义资料.ppt

请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等) 谢谢您的配合！ 本人工作经历与行业成长史的融合 列举各剂型关键性评价指标 回国后所做的主要工作： 十分荣幸有这样一个机会—— 与大家交流、研讨！ 对固体制剂的关注点与着眼点： 对质量标准中各项指标的深入剖析 对质量标准中各项指标的深入剖析 只有溶出度/释放度才是 溶出度核心理念 ★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★ “多条溶出/释放曲线的测定” 药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。 溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！ 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！ 溶出度/释放度应用（一）： 对于仿制药的研发 仿制药研发的“瓶颈” —— 即工艺放大!!! 我国从2008年起开始实施“国家评价性抽验”● 背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过“探索性研究”，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！● 结果 难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质量评价指标!!! 以下五类制剂值得商榷 ★ 难溶性药物制剂 ★ 缓控释制剂 ★ 肠溶制剂 ★ pH值依赖型制剂 ★ 治疗窗狭窄药物制剂 2009年国家评价性抽验结果启示(一) 2009年国家评价性抽验结果启示(一) 2009年国家评价性抽验结果启示(一) 对原研品/参比制剂 样品批号的遴选 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）。 对仿制制剂样品的要求 生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10 （这就是仿制药研发瓶颈、高科技的体现！着重讲述）。 含量与参比制剂的差值应在5%以内。 对测定样品数的要求 理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚至可以更少（预试验时）！ 至少四种溶出介质： 【普通制剂】 (1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.5~6.5、6.8~7.5和水； (2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.0~5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.0~4.5、6.8和水； (4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水； 【缓/控释制剂】 pH值分别为1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。 ＃与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。 以上pH值的选择依据： (1) 以pKa值3.0为界判断酸碱性 。 (2) “溶解度-pH值曲线”绘制（极其简单、又极为重要）。其上陡峭变化的pH值应作为第5~6条曲线予以绘制。 (3)如该药物pKa±1.0值未能涵盖于以上各pH值中，建议增加pKa±1.0值溶出曲线测定。日本《橙皮书》中一些特例。 (4) 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质特例。 溶出介质配制方法： (1) 各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰