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在评价毒理学试验结果时的3个问题 是否具有统计学意义 是否具有生物学意义，即是否是真实的效应 是否具有毒理学意义，即是否是有害效应 具有统计学意义是具有生物学意义的必要条件之一 判断生物学意义的考虑步骤： 纵向比较，此参数的改变有无剂量-反应关系。如果存在剂量-反应关系，则认为此参数的改变与受试物染毒有关具有生物学意义。 横向比较，此参数的改变是否伴有其他相关参数的改变。 与历史性对照比较 毒理学试验结果的统计学意义和生物学意义 生物学意义 统计学意义 无 有 无 Ⅰ Ⅲ 有 Ⅱ Ⅳ Page ? * 优良实验室规范 实验方案 实验实施 实验计划 总结报告 GLP就是在科学的、全面的、全过程的严格管理和监督下，全体工作人员的自觉遵守GLP的规定，提供准确的、可信性的实验的数据和报告。 GLP是优良实验室研究规范的简称 毒理学实验基础 杨春燕 2012.3.16 前 言 毒理学：研究外源化学物与机体有害的交互作用 毒理学是一门实验科学，其研究的主要手段是动物实验。 体内实验：是以实验动物为模型，通过外源化学物对实验动物的毒性反应，向人外推，以评估对人的危害及危险性 体外实验：主要用于筛选和预测急性毒性和机制研究 主要内容 毒理学毒性评价实验的基本目的 2 动物实验的职业道德 3 实验动物的选择和管理 4 受试物样品的准备 5 毒理学实验设计要点 6 7 毒理学实验的统计学基础 8 优良实验室规范 9 毒理学实验的原则和局限性 1 实验动物染毒和处置 毒理学实验的原则和局限性 01.基本假设 人是最敏感的动物 人和实验动物的生物 学过程与体重（或体表面积）相关 02.毒性试验的设计是为了最大限度的暴露化学品可能的毒性 03.外源化学物不同染毒途径染毒实验动物所表现的毒性差异很大 化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人 成年的健康实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择 实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人造成潜在危害的可靠方法 Page ? * 动物实验的结果外推到人的不确定性 实验动物和人对外源化学物的反应敏感性不同，甚至存在质的差别 存在高剂量向低剂量外推的 不确定性 存在小数量实验动物到大量人群外推的不确定性 实验动物 对外源化 学物的反 应单一 Page ? * 毒理学毒性评价试验的基本目的 受试物毒作用的表现和性质 剂量反应（效应）研究 确定毒作用的靶器官 确定损害的可逆性 动物实验的职业道德 实验动物：包括所有脱离自然环境而用于研究、教学和试验的脊椎动物。 所有的研究人员要尊重生命，善待实验动物。 在实验中应提倡和遵循‘3R’原则： 替代replacement 减少reduction 优化refinement 实验动物的选择和管理 实验动物物种的选择 基本原则： 1.对受试物在代谢、生物化学和毒理学特征与人最接近的物种 2.选择自然寿命不太长的物种 3.易于饲养和实验操作的物种 4.经济并易于获得的物种 Page ? * 犬、猴 一般假设，如以与人相同的接触方式、大致相同的剂量水平，在两个物种有毒性反应，则人 有可能以相同的方式发生毒性反应。当不同物种的毒性反应差异很大时，必须研究外源化 学物在不同物种的代谢方式、动力学及毒作用机制，才可将实验结果外推到人。 大鼠、小鼠 实验动物品系的选择 品系：是实验动物学的专用名词，指用计划交配的方法，获得起源于共同祖先的一群动物 品系分类：近交系、杂交群动物、封闭群 Page ? * 开放系统 屏障系统或隔离系统 屏障系统 隔离系统 对实验动物微生物控制的选择 Page ? * 年龄 性别 生理状态 健康状况 体重 选择健康动物，且动物进够后一般要进行检疫 选择未产未孕的雌性动物，且雌雄动物分笼饲养 一般情况选择雌雄各半 个体选择 实验动物的管理 在毒理学实验中所用的实验动物应有： 动物合格证 实验动物生产许可证 饲养合格证 实验动物使用许可证 受试物样品的准备 受试物的纯度、化学结构、理化性质（挥发性、溶解性、pH值等）、稳定性（包括受试物在赋形剂中的稳定性）。 对各个毒理学实验应该用同一种、同一批号受试物。 试验所需受试物用量的计算 所需受试物总量=（A×B×C×D)×1.2 式中：A为每组动物数，B为各处理组的剂量和，C 为染毒次数，D为动物的平均体重；1.2为安全因子，包含损