从机制探讨他汀疗效与安全性-资料.pptVIP

立普妥独特的分子结构与药代动力学特性提示了其突出的多效性。 化学结构中包含吡咯环共价与多芳香结构链 化学结构中的芳香环使循环中生成羟基化活性代谢产物(他汀中独有的) 活性代谢产物对HMG-CoA还原酶的抑制活性与母化合物相等,因此半衰期更长(20-30h) 立普妥的活性代谢产物可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 立普妥的抗炎和抗氧化作用及其活性代谢产物的作用可以解释其有别于其他他汀可在较短的时间内减少临床事件. 他汀类药物化学结构的相同点在于：都有对HMG-CoA（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A）还原酶有抑制作用的药效基团（二羟基庚酸基团），辛伐他汀分子结构中无该药效基团（仅有内酯结构），需要经过肝脏代谢后才能生成该药效基团，因此，辛伐他汀起效慢。 * 他汀类药物的不同点在于：与药效基团相连的取代基不同，这决定了他汀类药物药代学和临床疗效及安全性的差异。 立普妥化学结构由共价连接到三个芳香结构（苯环）的吡咯环组成。这种三环结构是立普妥独有。 * 阿托伐他汀（立普妥）的肌肉安全性被大量研究所证实。对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析显示8，阿托伐他汀肌肉安全性良好。阿托伐他汀最常见的肌肉不良反应为肌痛。在所有44项研究中，无治疗相关的肌病和横纹肌溶解病例发生，仅1例患者CK升高10×ULN，且不伴肌肉症状。 * Here, we define how a drug and associated adverse event is classified as a signal when using each statistical test. Using the PRR, a signal is detected, if the count of co-occurrences ≥3 and the PRR≥2.0 with an associated x2 value$4.0 * 他汀类药物扩散进入肌肉纤维细胞，抑制肌细胞线粒体呼吸链（RC）的复合体I，使线粒体内膜去极化，从而诱发钙离子通过线粒体渗透转换孔（PTP）和钠钙交换器（NCE）释放入胞浆。这首先导致胞浆钙离子水平升高，胞浆中的钙离子将部分由肌浆网钙泵（SERCA的）摄取进入肌浆网（SR）。当肌浆网内钙离子超载时，肌浆网可能通过兰尼碱受体（RYR1）自发地释放钙离子从而产生钙波。另外，他汀直接影响兰尼碱受体（RYR1）也不能排除（虚线）。线粒体功能受损，钙信号紊乱，从而导致肌肉症状。 * HMG-COA还原酶催化HMG-CoA转化为甲羟戊酸。他汀类药物抑制HMG-COA还原酶不仅限制胆固醇的合成，同时也限制了其他重要的异戊二烯中间代谢产物，如多萜长醇（跨膜糖蛋白的合成用糖单位的携带者）受抑制，会导致异常蛋白生成增加，膜受体改建或减少；，电子传递链蛋白血红素A和辅酶（辅酶Q10）受抑制可导致细胞供能受损。此外，法尼基焦磷酸和焦磷酸牛儿基-介导转录后脂质修饰蛋白，包括小G蛋白（Rho和RAS）参与信号转导和细胞信号也受抑制。这可能是他汀引起肌肉不良事件的间接机制。 * 。 * * 2010年3月，FDA对高剂量辛伐他汀安全性发布警告 SEARCH研究结果提示：使用辛伐他汀80mg组的病人，发生肌病的风险更高（52 例[0.9%]对 1 例 [0.2%]），有11例（0.02%）发生横纹肌溶解。 因此，FDA对辛伐他汀的使用剂量有明文规定： 1、不要把辛伐他汀和以下药物联用： 依曲康唑，酮康唑，红霉素，克拉红霉素，泰利霉素，HIV蛋白酶抑制剂，奈法唑酮 2. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过10mg： 吉非贝齐，环孢霉素，达那唑 3. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过20mg： 胺碘酮，维拉帕米 4. 当与如下药物联用时，辛伐他汀剂量不要超过40mg： 地尔硫卓 不同他汀致肌病存在差别 西立伐他汀致死性横纹肌溶解的发生率明显高于其他他汀。 2005年发表PRIMO研究，大剂量他汀相关的肌肉症状：辛伐他汀最高（18.2%），氟伐他汀最低（5.1%） 脂溶性他汀较水溶性他汀致病性更强？ 最新FDA不良事件报告：水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全 PRR Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果 瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关 他汀类药物导致肌病的致病机制 尚无定论，主要假设有： 1) 影响