手性与手性药物要点.ppt

手性与手性药物;手性是自然界的基本属性;手性(chirality)这个词来源于希腊字“手”(cheir)。 手是手性的 — 右手与左手成镜像。 ;从天文学到地球科学，从化学到生物学，几乎处处都有手性显身影。 ;太阳系的所有天体（包括小行星）都是按照右旋方向旋转的，称为右手定则。;2000年8月发生于大西洋的阿尔贝托飓风，其螺旋具有手性特征。;在植物学中，手性也是一个重要的形态特征。绝大部分攀缘植物是沿着主干往右缠绕的，但也有少部分是往左缠绕的，如香忍冬。;长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋;2002年6月13日，英国《自然》周刊发表加拿大科学家杰森（L. Jesson）和巴雷特（S. Barrett）研究某植物花柱手性的论文，指出两个等位基因中的一个控制花柱的左右，其中向右是显性的。 ;在平面上，直线运动和旋转运动相结合就产生螺旋线，而在空间就产生螺旋面。螺旋线和螺旋面不存在双侧对称，它们旋转的方向不是往左就是向右。;有机分子中的碳原子如果连有四个不同的原子（或基团），由于具有不同的空间排列形式，存在一对立体异构体，称为镜像异构体。就象左手和 右手一样，看起来相似，但不能重叠，称为有机分子的手性。;DNA;在农药使用上，手性农药的使用可以达到减少剂量，提高药效的作用；并且减少不良和无效对映体的可能造成的环境污染。如除草剂Metolachlor以消旋体的形式问世以来，每年以2万多吨的产量投放市场，1997年后以手性的替代消旋体，使用量减少了40％，这相当于每年少向环境中排放8千多吨化学物质。 ;反应停: 五十年恩怨;沙利度胺的S-异构体可导致严重的致畸性;;严格地来说，手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素而言。但通常，手性药物是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以含有效的对映体为主。 ;手性与手性药物化合物的活性关系;;; 虽然产生这种手性的确切机理、起源和过程仍是科学上的未解之谜，但有一点是明确的：这些分子的作用以至于生命过程均与手性有关。 对映体的不同生理性质是由于它们的分子的立体结构在生物???内引起不同的分子识别造成的这个现象称为“手性识别”。这种识别可比喻为手与手套的关系，右手能套进右手套，而左手就套不进右手套。; 手性化合物可能的截然不同的生物效应已经引起人们对手性药物用药安全的高度重视！近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册作出了相应的规定：对于有手性因素的药物倾向于发展单一对映体的产品，对申请新的消旋体药，则要求将两个对映体的详细生理活性、毒性数据分别提供，不得视为相同物质。(1992年，美国FDA发布了手性药物的指导原则) 由于上述广泛要求，药物制造业不得不寻求合理单一手性对映体的有效方法。;? 世界手性药物销售以每年15%以上的速度增长;如何获得对映体纯的化合物，是对化学家的极大挑战。; ; 2001年度诺贝尔化学奖; DIOP (1972, Kagan);孟山都公司的L-多巴生产工艺 第一例工业化成功的催化不对称反应（1970’S）;不对称催化在精细化工品生产中的应用; 合成化学：原子经济性、高选择性、环境友好 市场需求：如手性药物的需求（年增长速度 15% ） 前沿领域：催化不对称合成（2001年诺贝尔奖） 然而，成功工业化的手性催化剂体系屈指可数！ 催化剂的价格昂贵；分离回收困难，对产物有污染 　 　 (1) 高效手性催化剂的设计合成 (2) 手性催化剂的分离和回收 ; 2002年: Issure Editor J. A. Gladysz;手性均相催化剂;;Traditional Immobilized Chiral Catalysts;化学键合固相化方法 ;无机物负载 ; 吸附作用固相化方法 ;包埋固相化方法 ;液/液两相催化 ;离子液体 ;均相催化 – 两相分离;J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7407-7408. ; 具有非常规整、精致的（三 维立体）结构 分子体积、形状和功能可在 分子水平精确设计和控制;;以催化活性中心为核的树状分子催化剂;手性树状分子膦 BINAP配体;表面功能化的树状分子催化剂 ;Recycling of the Dendrimer Catalyst;Latent Biphasic Process;n=0, G2-1-BINAP; n=1, G2-2-BINAP;Chem. Commun., 2002, 1570.;　　上述催化剂的回收方法中都需要将有机配体 进行功能化负载在载体上来实现回收，合成烦琐， 不利于