mmp9.co-2基因多态性与大肠癌易感性的关联研究.pdfVIP

基因多态性与大肠癌的关联研究： MMP一9与大肠癌的发生与转移， COX-2与大肠癌的发生 目 的 大肠癌是目前常见恶性肿瘤之一。在中国，大肠癌是许多城市及发达 地区第四位常见恶性肿瘤，在农村为第五位。在过去的20年中。世界大多 数国家或地区结肠癌的发病率呈上升趋势，并以低发病率的地区为明显。 据预测，大肠癌将会成为我国许多发达地区的第三位常见恶性肿瘤。 尽管大肠癌的病因尚未明确，但是对其发病的高危因素已有较深人研 究。国内近20年来，通过从高发现场以及中美跨地区间配对调查和我国六 市间大肠癌病例对照研究，认为大肠癌是由环境、饮食、生活习惯和遗传因 素协同作用的结果，由致癌物作用，结合细胞遗传因素导致细胞遗传突变而 逐渐发展为癌。迄今为止，大肠癌的发病高危因素研究仍主要集中于饮食、 遗传、生活方式方面，也有涉及药物。 近年来，基于分子生物学实验技术的发展，人们在分子水平对复杂疾病 的发生发展进行了深入的研究，探讨环境、遗传物质、易感因素、易感个体间 的相互关系，并取得了一系列重大突破。人们已经认识到恶性肿瘤是一种 多因素作用导致的复杂疾病，其中主要包括环境因素与遗传因素。不同个 体对相同环境因素各异的反应主要缘于个体间遗传基础的差异性。遗传因 素参与的证据正在不断增加。在大肠癌患者家族成员中，大肠癌发病率高 于一般人群，其亲属罹患大肠癌危险比一般人高3—4倍。研究结果提示大 肠癌先证者一级亲属该超额危险性为对照组一级亲属2～3倍。但当调整 以饮食因素为主的环境因素作用后，该作用明显减弱，则说明此家族聚集现 象与共同生活环境有关，既以环境影响为主又不排除遗传因素及易感作用。 也有报导结肠癌病人家庭成员中结肠癌和所有肿瘤发生率显著高于对照。 同时对其基因型研究也日益清楚，遗传相关的大肠癌有其特殊的基因表型。 近年来，随着医学分子生物的研究发现色斑性息肉瘤(J—P综合征)及幼年 性息肉病者均有其相应的基因型，溃疡性结肠炎以及更年期后雌激素受体 活性降低人群，60岁以上人群大肠癌发病率明显增加，显示以上人群均为 易感人群。为此，具有该类基因表型的临床前，或未出现症状者也均属易感 人群。遗传易感大肠癌的分子事件可归纳为四类：(1)基因不稳定，出现等 位基因缺失或抑癌基因失活、原癌基因突变等；(2)微卫星不稳定(ME)，及 (或)错配修复基因突变；(3)染色体结构不稳定，出现有丝分裂稽查点功能 异常；(4)代谢酶的多态性，以致对有害物质的代谢缺陷等。 以PCR技术为基础的基因多态性分析是肿瘤发病机制遗传因素研究 的重要方法之一，它从分子水平探讨遗传特征，揭示环境、致癌因素与易感 个体间的复杂关系，从而使肿瘤易感基因的研究取得了举世瞩目的成就。 已有研究充分说明，高外显率肿瘤易感基因的稀有突变引起的家族性肿瘤 不超过10％，更多的肿瘤是由于低外显率肿瘤易感性的遗传变异的引起 的。不同个体对环境致癌因素的反应差异与其分子基础——基因多态性有 关。正确识别基因及其等位基因变体，对分析探讨个体对环境因素的敏感 性，进行高危人群肿瘤风险个体识别，确立保护易患人群的环境策略均具有 重要意义。 基质金属蛋白酶(matrix 细胞外基质(extracellular Lapie 金属酶不断报道，到目前为止已发现和纯化的MMPs至少有20种。MMP一 9又被称为IV型胶原酶，是基质金属蛋白酶家族成员之一，已有研究表明 MMP一9的过表达可促进恶性肿瘤的发生与发展。 面降解、破坏靠近肿瘤细胞表面的ECM和BM，释放大量的促生长因子，导 致细胞的异常增值与凋亡抑制；另一方面则通过毛细血管内生、新生血管生 成等促进瘤细胞沿着缺失的BM向周围组织浸润，促进肿瘤细胞的侵袭和 转移灶形成。大量研究表明，MMP一9在多种恶性肿瘤中呈现过表达，包括 宫颈癌、肾细胞癌、食管鳞癌等，因此认为MMP一9在恶性肿瘤发生发展中 起重要作用。 ． 环氧化物酶(cyclooxygenase (pmstaglandin 2。COX一1和COX一2主要通过诱导产生的前列腺素、蛋白酶、氧自由基 ·2· 等共同作用产生炎症反应，引致免疫细胞的增生，并引起疼痛，COX一1在 各种细胞中都有一致