第章肿瘤相关基因讲解.pptVIP

全国高等学校医学规划教材－分子诊断学 第四章 肿瘤相关基因 江苏大学 钱 晖 肿瘤的发生是细胞生长和细胞分化紊乱所致的 细胞无节制增殖的结果。 一类能使敏感宿主产生肿瘤或使体外培养细胞转化成癌细胞的动物病毒，分为DNA肿瘤病毒和RNA肿瘤病毒（逆转录病毒）。 Howard Martin Temin 从劳斯肉瘤病毒（RSV）中 发现逆转录酶 1975年获诺贝尔生理学或医学奖 第一节 癌基因 癌基因（oncogene,onc） 病毒癌基因（virus oncogene，v-onc） 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc） 病毒癌基因（virus oncogene，v-onc） 病毒基因组中特殊的核苷酸序列，是一类存在于病毒中，能使敏感宿主产生肿瘤或使体外培养细胞转化的基因。 第一节 癌基因 一、病毒癌基因 RNA病毒的癌基因 绝大多数能使分裂信号旁路发生改变，通过破坏正生长调节而起作用。 DNA病毒的癌基因 主要通过与抑癌基因相互作用而破坏细胞的负生长调节。 一、病毒癌基因 二、细胞癌基因 正常细胞中一类编码关键性调控蛋白的基因，在细胞正常的生长、发育、分化过程中具重要生理功能 以非激活形式存在，不会自发诱导肿瘤 当其被异常激活时，可使正常细胞发生转化而导致肿瘤的发生 二、细胞癌基因 细胞癌基因又称原癌基因 正常情况下细胞癌基因并不致瘤 病毒癌基因来源于细胞癌基因 细胞癌基因的特点： 生物界普遍存在 进化上高度保守 单拷贝基因，均为结构基因 异常时可导致细胞恶性增生 细胞癌基因的分类及表达产物 二、细胞癌基因 1.sis 家族 人的c-sis定位于第22号染色体，与血小板衍生生长因子(PDGF)基因有很高的同源性（达87%） 编码产物P28是含241个氨基酸残基的PDGF-β链，能与PDGF受体结合 二、细胞癌基因 2.erb 家族 c-erb-B编码表皮生长因子 (EGF) 受体 c-fms 编码集落刺激因子受体 c-bit编码PDGF受体 二、细胞癌基因 3.src 家族 编码蛋白激酶类产物 c-src是第一个被发现的细胞癌基因 人的c-src定位于第20号染色体 具酪氨酸蛋白激酶 (TPK)活性 mos、raf 等基因编码产物为胞浆丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 二、细胞癌基因 4.ras 家族 主要包括H-ras、K-ras和N-ras，编码的氨基酸顺序之间有85%的同源性。 编码产物为P21的Ras蛋白，大多位于细胞膜的内侧面，属低分子量G蛋白，是MAPK途径中的重要成员 细胞外信号通过受体结合G蛋白，作用于不同的靶蛋白，参与细胞增殖信号的细胞内转导过程 二、细胞癌基因 5.myc 家族(人c-myc基因) 定位于8q24，由3个外显子组成，第一外显子不编码 产物位于核内的Myc蛋白，属DNA结合蛋白类 编码核内转录因子，通过与某些特定DNA相结合，影响DNA复制的启动过程或对转录进行调控，调节细胞生长、增殖和分化 三、原癌基因的激活机制 激活的机制： 病毒诱导的活化，如病毒基因组内一个强大启动子插入到细胞癌基因的附近或内部，使原癌基因激活 非病毒诱导的活化，如原癌基因突变、扩增和染色体重排等 三、原癌基因的激活机制 三、原癌基因的激活机制 三、原癌基因的激活机制 （二）原癌基因获得外源启动子而激活 原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子， 可激活原癌基因，使其表达产物增多。 三、原癌基因的激活机制 例：ALV感染细胞后诱发鸡B细胞淋巴瘤 ALV本身不含病毒癌基因，其病毒两端的长末端重复序列可作为启动子启动 c-myc 的转录。该启动子使 c-myc 基因持续转录，比正常表达增高几十甚至上百倍。 三、原癌基因的激活机制 （三）原癌基因甲基化程度降低 DNA分子中的甲基化对阻抑基因的转录具有重要作用。 例：在结肠腺癌和小细胞肺癌的细胞中ras基因的DNA甲基化水平比其邻近的正常细胞明显偏低，提示某些原癌基因是由于甲基化程度降低而激活。 三、原癌基因的激活机制 （四）原癌基因的扩增 原癌基因扩增使基因拷贝数增加，产物过量表达。 例：人视网膜母细胞瘤中N-myc 扩增了10～200倍，相应的mRNA和蛋白质产物大量增加。肿瘤细胞中的双微体和染色体上的均染区就是原癌基因 DNA片段扩增的表现。 三、原癌基因的激活机制 （五）染色体易位或基因重排 染色体易位往往导致基因重排，可导致原癌基因序列缺失