γ-聚谷氨酸作药物载体的缓释性能及靶向修饰研究.pdfVIP

摘 要 药物之一。由于顺铂在体内很快会和蛋白结合而失效，且铂半衰期很长，体内毒性大， 存在严重肾毒性、因此l临床应用受到限制。 esterifiable ∞id)．D．galaCtose derivative．CisplatinComplex 法，并考察其生物活性。通过生物发酵获得大分子丫．聚谷氨酸[Poly“．glut锄icacid)， 丫．PGA】具有水溶性，生物可降解性，无毒性。利用酸降解得到可以作为药物载体的小 D．半乳糖作为靶向修饰剂。利用M1vr法检测丫．D+．DDP复合物体外抗肿瘤作用；利用 HPLC检测其体外缓慢释放游离顺铂效果，同时，复合物的体内靶向分布实验在KM鼠 以及建立的H22荷瘤鼠模型中进行。利用乳酸脱氢酶试剂盒，HE组织切片染色，观察 脏器受损伤情况；应用RT．PCR检测肾脏损伤情况。 制备的丫．D+．DDP复合物，该复合物载药率达9．4％．9．8％；体外释放实验表明顺 开始平缓。 显著的抑制作用。对于『F常的肝肾细胞，同等药物浓度情况下，比游离顺铂毒性要低。 性明显要比游离DDP低，且具有良好的抗肿瘤活性。荷瘤鼠通过丫．D+．DDP复合物给 时，肿瘤被显著地抑制，其中约35％的荷瘤鼠肿瘤基本消失。 丫．D+．DDP复合物体内靶向性分析结果表明：注射丫．D+．DDP复合物后，小鼠肝脏 中DDP浓度显著增加而肾脏中DDP分布明显减少，减少了肾毒性，肝靶向作用明显。 而且通过检测乳酸脱氢酶和透明质酸释放情况，发现丫．D+．DDP对于小鼠肝脏肾脏保 护作用明显，未造成明显的损伤。 因此，丫．D+．DDP复合物是一种有效的抗肿瘤药物，具有潜在的临床应用价值；生 物发酵获得的Y．聚谷氨酸可用于药物载体，赋予药物新的特点。 关键词：顺铂；丫．聚谷氨酸；D-半乳糖：靶向性；抗肿瘤活性；毒性：体内生物分布 ABSTRACT isoneofthemost used锄titumor CiSplatin widely fortheclinictre锄mentof drugs obstacleto useof isthe m锄ymalignancies．Am萄or more、历desp陀ad cisplatinperSistence of∞Veretoxicsideefrects acute chronic a including nephrotoxicit)，锄dneurotox时also tow暑帕s burden tothetissueofthe liV既 heavy kid鹏y觚d IntIlis esterifiablederivative-DDP snldy，poly0-glut锄ic aCid)一D-g猷actose complex formulation compound(丫一D’。-DDP)we托preparedbyta唱et—orientedd11Jg andemulsion h嬲a between20锄d70 polymerization．Thehydrolyzed丫·PGA kDa molecular、№ight