十八章细胞信号转导异常与疾病分析.ppt

4. 西妥昔单抗（Erbitux，Cetuximab，EKB-569 或IMC- C22）：是针对EGFR 的人源化人鼠嵌合性单克隆抗体，与多种化疗药物有相加或协同作用，可增强肿瘤细胞的放疗敏感性，且耐受性好、毒性低。 5. Genistein（金雀异黄素）及tyrphostin AG1478： 对HT- 29结肠癌细胞的增殖具有明显的抑制作用， 其为一种非选择性TKIs；而Tyrphostin AG1478 则为选择性TKIs。这两种药物能不同程度地抑制肺癌、乳腺癌、前列腺癌等生长。 6. HIK-272 (小分子化合物：对乳腺癌有疗效，临床前研究显示，HKI-272对第一代TKIs 耐药的NSCLC 可能有独特的疗效，此研究正在开展。 7. Bcr-Abl、c-kit 酪氨酸激酶小分子抑制剂 慢性粒细胞白血病CML具有Ph 染色体t（9；22）（q34；q11），形成BCR/ABL 融合基因，该融合基因编码BCR/ABL 癌蛋白，具有很强的酪氨酸激酶活性，可抑制髓系细胞的黏附和凋亡，促使细胞不依赖于细胞生长因子而过度增殖。 抑制剂作用的分子机制: ATP 竞争性抑制剂，阻滞TK 的磷酸化，抑制BCR-ABL 表达。 7.1 甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，Gleevec，又名STI571、CGP57148B）：适应证为CML加速期、急变期和慢性期干扰素耐药的患者和不能手术的胃肠道基质瘤（GIST）。 7.2 AMN107 和BMS-354825： 解决伊马替尼耐药性的第二代BCR-ABL 抑制剂. AMN107 与Abl 激酶结合的亲和力比伊马替尼更强。 BMS354825 不单是酪氨酸激酶的抑制剂，也是Src 激酶的抑制剂。它不但可竞争性结合未活化的Bcr-Abl 构型，也可结合活化的Bcr-Abl 构型。 7.3 MK-0457（VX-680）： 随着MK-0457 在血浆的暴露，BCR-ABL 的活性逐渐减低。 8. VEGFR、VEGF 的抑制剂 VEGF 是促进肿瘤血管生成的调节因子，能够激活血管内皮细胞上的受体酪氨酸激酶。 8.1 索拉非尼（sorafenib，BAY 43-9006）：主要针对Raf- MAPK-ERK 通路的起始点VEGFR 和Raf 激酶，FDA批准的第1 个治疗肾细胞癌的药物。 8.2 SU6668：属吲哚酮的衍生物类化合物，目前正处于Ⅱ期临床研究阶段。抗肿瘤新生血管生成。 8.3 贝伐单抗（Avastin，又名Bevacizumab，基因泰克）：是一种人源化抗VEGF 单克隆抗体，为转移性结直肠肿瘤的一线治疗药物，对肾癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤的临床试验仍在进行之中。 8.4 AG-01373：对细胞因子治疗失败的晚期RCC 患者有效，耐受性好。 8.5 PTK787／ZK22258：可抑制所有已知的VEGFR 酪氨酸激酶，阻断新生血管的形成而抑制肿瘤的生长，对循环血细胞和骨髓中的白细胞无明显作用。 8.6 ZD6474：是一种二元的TKI，主要抑制VEGFR-2，还有中等的抗EGFR 活性 9. PDGFR 抑制剂 血小板衍生生长因子（PDGF）是一种很强的致丝裂因子，其受体（PDGFR）过度表达与肿瘤的生成密切相关，PDGF 与受体结合，激活受体细胞膜内部分的TPK，引起一系列信号传导及调节细胞增殖。 9.1 SU101：能抑制PDGFR 过表达的白血病、胶质瘤、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌及肺癌的生长。 9.2 舒尼替尼（sunitinib，商品名Sutent）： 用于肾癌一线治疗。 10. 其他靶点及抑制剂 十八章 细胞信号转导异常与疾病 信号转导机制研究意义： 一、对发病机制的深入认识 二、为新的诊断和治疗技术提供靶位 第一节 细胞信号转导异常的主要类型 异常可发生在分子的编码基因，也可以发生在蛋白质合成直至细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。 细胞信号转导中的分子异常 信号转导分子种类 功能变化 受体 数目增加减少或缺如 结构异常导致亲和力改变 转导分子 蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白 活性改变