头孢菌素C发酵培养基优化及其发酵工艺改进.pdfVIP

摘要 第二次世界大战期间，青霉素被发现，并在临床上发挥了显著的作用。从此，人们 加快了寻找抗感染药物的速度。20世纪50年代人们发现了头孢菌素C，由于其抗菌谱 广和毒性低的优点，头孢菌素C在临床应用也越来越多，研究也越来越深入。我国从上 世纪70年代起启动了头孢菌素类抗生物素的研究工作，但是到目前为止仍以头孢菌素 类的仿制药为主，在仿制过程中，最多就是一些生产方法上的改进。到现在为止，经国 家批准临床应用的头孢类抗生素制剂品种有22种，其中只有8种头孢类抗生素我国可 以生产，但生产规模远不能满足制剂的需求，市场缺口较大。 头孢菌素C属于13-内酰氨类抗生素，是半合成头孢类抗生素的原料药。头孢菌素C 在弱酸条件下分解生成7．氨基头孢烷酸，然后对7．氨基头孢烷酸侧链进行改造，就能得 到一些可以临床使用的头孢菌素类抗生素。这些头孢菌素类药物占到了全球抗生素市场 的30％，并在国内抗生素市场的增速也达到了30％左右。随着头孢菌素C生产原料的 涨价，国家对抗生素药物使用的控制，以及药品定价体系的改革，头孢菌素C生产面临 的首要问题便是降低生产成本。在头孢菌素C的工业化生产中，降低生产成本需要选育 高产的菌种、寻找更加合理的培养基及发酵工艺。 本文以头孢菌素C发酵培养基及其发酵工艺为对象进行了研究，目的是提高顶头孢 霉菌的发酵单位和降低头孢菌素C生产成本。对发酵培养基的氮源、氮源以及无机盐进 行优化，在优化发酵培养基的基础上，改进发酵工艺，尤其是补料工艺。对优化后的培 养基的发酵工艺，分别进行了培养基灭菌前pH调整、发酵罐装料量、发酵液接种量、 发酵培养温度、发酵补料工艺、放罐时间的研究。 首先在50L发酵罐对培养基及发酵工艺进行实验，优化发酵培养基和改进发酵工 L发酵罐研究的结果。50L发酵罐的小试 艺。然后在5T发酵罐做中试实验，验证50 研究使发酵培养基成本降低近50％，工艺也简化了不少。尤其是补料工艺，本实验采用 豆油、自制淀粉水解糖、玉米浆按1：2：1比例混合，进行补料。过去头孢菌素C发酵工 h降温， 艺发酵培养温度是发酵进行到50h降温，改进后的发酵工艺的发酵培养温度40 节省了升温、降温水的使用。过去头孢菌素C发酵工艺130h放罐，改进后的发酵工艺 T 120 h放罐，节省了动力等。最近研究的头孢菌素C发酵补料工艺为DO．Stat流加豆油 与葡萄糖混合补料、匀速+DO．Stat结合型补加豆油，改进后的补料工艺为豆油、自制淀 粉水解糖、玉米浆按1：2：l比例混合补料，混合补料简化了补料工艺，并降低了染菌率， 节省了豆油的使用，头孢菌素C生产成本降低，产量提高近30％，发酵副产物减少并符 合工业化的要求。5T发酵罐中试实验，其结果虽不如50L小试研究理想，但也基本上 实现了小试的结果。 关键词：头孢菌素C，发酵培养基，工艺优化 II ABSTRACT theSecondWorld was During discoveredand a role War，penicillin playedsignificantclinically．From then acceleratedthe of anti-infectionthe1 found on，scientists the processsearching drugs．In950s，people C．Duetoitswideantibacterialandlow andmore C cephalosporin spe