Vif-APO相关的HIV-1病毒模型.pdfVIP

2010 年 第 55 卷 第 14 期： 1310 ~ 1321 《中国科学》杂志社 专题: 生物信息学 论 文 SCIENCE CHINA PRESS Vif-APO 相关的HIV-1 病毒模型 ①② ①③* 王懿 , 来鲁华 ① 北京大学理论生物学中心, 北京 100871; ② 北京大学物理学院, 北京 100871; ③ 北京分子科学国家实验室, 分子动态与稳态结构国家重点实验室, 北京大学化学与分子工程学院, 北京 100871 * 联系人, E-mail: lhlai@ 2009-04-28 收稿, 2009-11-24 接受 国家自然科学基金、国家重点基础研究发展计划(2009CB918500)和国家高技术研究发展计划(2006AA020400)资助项目 摘要 病毒感染因子Vif 对控制HIV-1 病毒的感染能力非常重要, 它通过和细胞抗病毒蛋 关键词 白APOBEC 家族(简写成APO) 的相互作用, 引发APO 的快速降解从而阻止APO 被包装 生化网络模型 到新生的病毒粒子中. 在本论文中, 我们提出一个数学模型来定量地描述这种典型的病 病毒宿主相互关系 毒-宿主相互作用. 为检验该模型, 我们将计算模拟结果和 4 组已发表的实验数据进行了 HIV-1 病毒 Vif 对比. 在此基础上进行了系统的参数敏感性分析和扰动分析, 表明与 APO 相关的参数对 APO 于新生HIV-1 病毒粒子的感染能力非常重要. 我们发现病毒结构蛋白Gag 的生成速率以 Gag 及单位新生病毒粒子所需的Gag 蛋白分子数目呈现出对高病毒粒子产生速率和低APO 包 Tat 装入新生病毒粒子程度的优化现象, 并且模型中的许多参数只在较小的取值范围内对病 毒才是有益的. 我们还发现针对激活病毒RNA 合成的调控蛋白Tat 的小扰动会导致Vif 和APO 包装入新生病毒粒子的量呈现开关效应. 这些发现将有助于理解HIV-1 病毒的高 突变率和潜伏现象, 并为药物设计定位关键的靶标提供帮助. HIV-1 病毒与宿主细胞内活动的生化反应网络 实验数据的缺乏, 几乎还没有晚些时候的事件被系 动力学模型一直是一个研究热点[1]. 前人的一些模型 统地分析过. 通过考虑细胞群体的动态来估计一些关键参数, 例 最近的研究表明, HIV-1 的病毒感染因子Vif 能 如病毒的清除速率, 被感染细胞的生命周期, 产生一 够遏制细胞的抗病毒酶APO. 当Vif 没有表达的时候, 代病毒所需要的时间, 病毒和在药物作用下的被感 APO 能够包装入新生病毒粒子并导致新生病毒中反 染细胞的周转速率等[2~5]. 一些模型研究细胞内的病 转录DNA 片段的严重致死突变[12~15]. 对于一个被感 毒活动, 例如前病毒的整合过程, 病毒 RNA 的合成 染的细胞来说, 该细胞具有的全部感染能力与此细 及病毒组件在细胞核和细胞质之间运输的调控[6~9]. 胞产生的新生病毒粒子总数和每个新生病毒粒子理 这些细胞内的模型关注 HIV-1 病毒在生命周期中早 论上的平均感染能力相关. 这样, APO 分子在一个新 期事件的动态, 这些事件是病毒产生的最早的源头. 生病毒粒子中的平均包装数目在计算上可以被用来 目前大多数药物设计的策略是针对阻断这些早期事 作为病毒粒子感染能力的的指标; 即一般而言, 被包 件的, 但这仍还远不能根除病毒[10,11]. 另一方面, 与 装的 APO 越多, 病毒粒子的感染能力越弱. 为研究 细胞内病毒和宿