全面干预动脉粥样硬化全过程2课件.ppt

* 关键信息： 动脉硬化分为病理性和生理性。与临床密切相关的是病理性动脉硬化。 病理性动脉硬化包括三种病理改变，其中动脉粥样硬化是最常见、最重要的一种。 * 关键信息： 动脉粥样硬化可发生在全身各个主要血管，并造成相应的器官损害。 一项队列研究表明：血管疾病和癌症是中国成年人死亡的主要原因，其中冠心病是我国40-64岁成年人的头号死亡原因。 * 关键信息：下面回顾一下动脉粥样硬化的形成过程。 1.各种危险因素的影响下，内皮损伤，功能紊乱。内皮的渗透屏障作用被破坏。 2.LDL通过血管内皮进入血管壁内，在内皮下滞留的LDL被修饰成氧化型LDL（Ox-LDL），巨噬细胞吞噬Ox-LDL后形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成了动脉粥样硬化斑块的脂质核心。 3.大量研究提示，在动脉粥样硬化形成过程中，持续发生一系列的慢性炎症反应。所以，有研究认为，动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，。 总结一下：内皮损伤是动脉粥样硬化形成的关键因素， LDL是致动脉粥样硬化的基本因素，而炎症反应贯穿始终 * 关键信息：正常生理情况下，LDL被巨噬细胞表面的LDL-R识别结合后，进入细胞内，当胞浆内胆固醇浓度升高接近饱和时，则负反馈调节LDL-R功能下调，LDL结合速度减慢，以维持细胞内外胆固醇的平衡。 当LDL氧化修饰形成OX-LDL时， OX-LDL由于表面的抗原决定簇的改变，转变为被巨噬细胞表面的清道夫受体AI(SR-AI)识别结合，而这种结合速度快、数量大，同时不受巨噬细胞内胆固醇浓度饱和的负反馈调节限制，造成胆固醇在细胞内的堆积，形成泡沫细胞。同时OX-LDL加速和恶化了动脉粥样硬化病理过程。 背景 正常生理情况下，LDL被巨噬细胞表面的LDL-R识别结合后，进入细胞内，当胞浆内胆固醇浓度升高接近饱和时，则负反馈调节LDL-R功能下调，LDL结合速度减慢，以维持细胞内外胆固醇的平衡。 天然LDL氧化修饰形成OX-LDL。这种修饰与乙酰化修饰的LDL比较,能够更加迅速和大量地被巨噬细胞摄取 。OX-LDL由于表面的抗原决定簇的改变，转变为被巨噬细胞表面的清道夫受体AI(SR-AI)识别结合，而这种结合速度快、数量大，同时不受巨噬细胞内胆固醇浓度饱和的负反馈调节限制。另外与LDL内吞进入巨噬细胞胞浆内不同，OX-LDL能抵抗溶酶体酶和组织蛋白酶，从而抵抗溶酶体对OXLDL的降解，造成在细胞内堆积。 可以促进血管内皮细胞和平滑肌细胞分泌释放ET-1和Ang－II，诱使血管收缩。此外OX-LDL还通过抑制一氧化氮合酶(NOS)减少对内皮具有保护作用的一氧化氮(NO)的合成，从而损伤动脉壁正常的舒张功能 。 LDL氧化过程中产生的过氧化脂质可以直接损伤内皮细胞。OX-LDL可使内皮细胞对LDL的通透性增高，胞浆发生空泡变性，浆膜皱缩，甚至可使细胞最终坏死。 OX-LDL可以通过剌激诸多介导单核细胞向内皮细胞粘附的细胞因子的基因表达，如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、P-选择素、E-选择素等，使单核细胞、中性白细胞、淋巴细胞与内皮的粘附数量增多 。而OX-LDL可以刺激MCP-1的基因表达，从而促进单核细胞向内皮下的趋化。 OX－LDL通过诱导巨噬细胞和平滑肌细胞产生血小板衍生生长因子(PDGF)，促进平滑肌细胞移行 。 组织因子(TF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、促凝血因子-1(PAI-1)是动脉粥样硬化血栓形成过程中重要的细胞因子，OX-LDL可以剌激上述因子的表达，促进血小板粘附、聚集，形成血栓。 * 下面我们再来关注一下血脂谱中的另一个重要成份－HDL。如果说LDL的增多把过多的胆固醇“带入“了血管，那么HDL的作用则是把胆固醇从血管中“带出来“。 * 关键信息：这个图表示了HDL防治动脉粥样硬化进展目前所知的所有可能机制。其中HDL使”胆固醇逆转运”被认为是最重要的机制。这种逆转运使动脉粥样斑块周围细胞中（如巨噬细胞）的胆固醇被运送到肝脏，进而被排泄。流行病学资料发现血清HDL-C每增加0.4mmol／L，则冠心病危险性降低2%～3% 背景： HDL使”胆固醇逆转运” 的过程为：HDL在肝脏和肠道中形成。 apoA-I在肝脏和肠道中产生，这种含有少量脂质的apoA-I与肝细胞和肠细胞表面的ABCA1转运蛋白作用，形成新生的HDL（Nascent HDL). 这种相互作用进一步导致磷脂的转移和胆固醇与 apoA-I 结合，形成更富含脂质的小的HDL。这种小的