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++第八章外源化学物致癌作用.ppt
表观遗传修饰网络包括: DNA甲基化 组蛋白修饰 染色质重塑 非编码RNA 非突变致癌机制(表观遗传致癌学说)包括: ? 表观遗传调控失常致癌 ? 细胞异常增生致癌 ? 内分泌激素失衡致癌 ? 免疫抑制致癌 ? 过氧化酶体增殖剂激活受体PPAR 1)直接致癌物:本身直接具有致癌作用,在体内不需代谢活化即可致癌。如各种烷化剂,大多为亲电子反应物。以及内酯类、氮芥、铂的配位络合物;金属镍、铬、镉、砷、钛或其盐类 2)间接致癌物:本身不直接致癌,必须在体内经代谢活化,所形成的代谢产物具有致癌作用。如多环芳烃、芳香胺类 3)促癌剂:本身不致癌,但对致癌物有促进作用。如苯巴比妥、色氨酸、糖精、佛波酯TPA、巴豆油、煤焦油中的酚类、卤代烃、二噁英、DDT等。 此外,助癌剂、助致癌物(co-carcinogen):本身无引发作用和促长作用,但能促进引发作用和增强促长作用。如 乙醇、二氧化硫。 细胞恶性转化试验采用的细胞: 原代细胞:常用叙利亚仓鼠胚胎细胞(SHE细胞)、人类成纤维细胞、小鼠皮肤或大鼠支气管上皮细胞等。 细胞系:常用BALB/C-3T3、C3H10T1/2和BHK-21 病毒感染细胞:RLV/RE细胞(劳舍尔白血病病毒感染的Fisher大鼠胚胎细胞)或SAT/SHE细胞(猿猴腺病毒感染的SHE细胞) 试验终点是恶性变的细胞。 致癌物的最终确定和评价 (一)动物致癌物确定的主要依据 1、两种或两种以上种系动物阳性 2、一种种属,但经两次或多次独立试验为阳性 3、一种种属一次试验,但发病率高,多部位发生,出现罕见类型肿瘤,诱发肿瘤时间短 (二)人类致癌物确定的主要依据 1、流行病学调查结果可重复 2、有剂量反应关系 3、有动物致癌试验阳性结果支持 (三)已鉴定的人类主要环境致癌因素 1、化学致癌物:香烟烟雾 2、饮食中污染物:黄曲霉素B1 3、物理因素:紫外线、石棉、氡 4、某些生活方式:吸烟、过度暴露于阳光 * 前致癌物 近致癌物 终致癌物 ?前致癌物(precarcinogens): 本身并不直接致癌,必须在体内经代谢转化才具有致癌作用,尚未代谢活化的形式,即母体化合物 ?近致癌物(proximate carcinogens): 指前致癌物经代谢活化过程形成的中间产物,必须进一步代谢活化才具有致癌作用的物质 ?终致癌物(ultimate carcinogens): 不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经过代谢转化最后产生的活性代谢产物的统称 代谢酶 代谢酶 间接致癌物(第六版) * 完全致癌物:既有引发作用又有促长作用的致癌物,如多环芳烃、芳香胺、亚硝胺、致癌病毒等。 不完全致癌物:仅有引发作用 (第六版)根据化学致癌物引起癌变的机制,分为:遗传毒性致癌物和表观遗传毒性致癌物(分法不准确) * 第五节 化学致癌物筛查的基本方法 定量构效关系(QSAR)分析 遗传毒性试验 细胞恶性转化 哺乳动物致癌试验 促癌剂的检测 转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用 人群肿瘤流行病学研究 * 致癌效应是一种严重的毒性后果,对化学物致癌性的评价是一项重要、慎重,而又复杂费时的工作 化学致癌物的判别包括两方面证据: 1)人群流行病学调查 2)动物试验结果 通常先进行构效关系分析、致突变组合试验、细胞恶性转化试验,如果阳性进一步进行下一阶段试验。 * 一、定量构效关系分析 定量构效关系(QSAR):是利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结构与其生物学效应之间的定量关系。 一般先从化合物的化学结构特点来评估其潜在的致癌危险性。 * 二、遗传毒性实验 许多化学致癌物具有致突变作用,因此目前致突变试验是毒理学安全评价中最多的检测项目。 通过致突变试验筛检致癌物。 遗传毒性致癌物可能有多种致癌机制,因此要求: 试验组合尽可能反映较多的遗传学终点。 致突变试验的优缺点: 优点:根据化学致癌物的致突变性与致癌性之间关联,检出具有遗传毒性的致癌物,特异性高;方法简单、快速、费用低、无需特殊检测仪器 缺点:无法检出非遗传毒性致癌物 * ?Ames试验 ?大肠杆菌回复突变试验 ?大肠杆菌DNA修复试验 ?果蝇伴性隐性致死试验 ?哺乳类细胞体外染色体分析 ?哺乳类细胞体外SCE试验 ?V79细胞体外HTRP突变试验 ?啮齿动物骨髓细胞染色体分析(或微核试验) ?啮齿动物显性致死试验 常用的遗传毒性实验有: * 三、细胞恶性转化试验 是指外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变,包括:细胞形态、细胞增殖速度、生长特性、染色体畸变等变化,当细胞接种在裸鼠皮下可形成肉眼可见的肿瘤。 目的:是了解体外培养细胞接触受试物后,
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