Her基因与乳腺癌.ppt

Her 2 基因与乳腺癌 孙传珍 乳腺癌简介 乳腺癌分型 Her-2基因 Her-2基因诱发肿瘤机制 Her-2基因与乳腺癌治疗 乳腺癌（Breast Cancer） 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%。它的发病常与遗传有关，以40—60岁之间的妇女发病率较高。是一种严重影响妇女身心健康甚至危及生命的肿瘤之一，男性乳腺癌罕见，仅约1-2%的乳腺患者是男性。 乳腺癌分型 乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤，以往医生常常只以肿瘤大小，淋巴结状态和有无远处转移为分期标准。 然而，组织学类型、TNM分期都相同的肿瘤如采取相同的治疗方案，患者对治疗的反应和预后并不一致，这种差异被认为是由于肿瘤的分子差异所造成的。 最近研究人员应用基因芯片技术，通过对乳腺癌基因表达谱的检测分析，对乳腺癌进行分子分型。 将乳腺癌分为：ER阳性、 HER2阳性、basal-like 3个基因亚型。 ER--雌激素受体（estrogen receptor） PR--孕激素受体（progesterone receptor） 乳腺癌分子分型 ER阳性(ER+/PR+/HER-2-)的乳腺癌： 管状A(Luminal A)和管状B (Luminal B) ，此两型适应内分泌治疗 HER2阳性(ER-/PR-/HER-2+)的乳腺癌： 获益于重组DNA衍生的人源化单克隆抗体 的治疗 Basal-like(ER-/PR-/HER-2-)： 三阴性乳腺癌，标准治疗是单用化疗 初步研究显示乳腺癌的基因分型与病人的预后、化疗反应等具有更好的相关性。 在乳腺癌的分子分型中，Her-2被列为重要的危险因素，只要是Her-2阳性，乳腺癌的风险度即升高为中危或高危，尤其是手术和化疗后。研究证实，这类病人的五年复发率非常高。 Her-2基因表达与存活率 Her-2基因 Her-2基因又称为neu或c-erbB-2基因，是一种原癌基因，位于17号染色体长臂上，编码185KD跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性，属于人类表皮生长因子受体（EGFR）家族 对Her-2癌基因及其蛋白产物(P185)的病理研究表明：在多种肿瘤中均有Her-2 /P185过度表达和扩增，并多见于乳腺癌 Her2 蛋白（P185） Her-2基因诱发肿瘤机制 Her-2的过度表达导致Her-2异源二聚体形成增多，最终引起细胞内生长信号增加 ，导致细胞无限增殖。 Her-2/neu激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶路径 （MAPK）使细胞周期缩短 Her-2与Her-3形成的异源二聚体活化磷脂酰肌醇3激酶 途径（ PI3K ），激活AKT/NFkB抗凋亡级联反应使癌细胞能抵抗凋亡 Her 2基因与乳腺癌治疗 目前普遍认为， Her-2蛋白产物的阳性表达可作为判断乳腺癌预后的一个独立指标。 Her２用于乳腺癌免疫治疗—Herceptin Herceptin （赫赛汀）目前已经成功应用于临床，用于Her-2过度表达的乳腺癌治疗。 肿瘤抗原在一定条件下能够激发机体的体液和细胞免疫产生抗肿瘤作用。这些抗原在肿瘤组织中的表达高于周围正常组织，并具有被细胞毒性Ｔ细胞（ＣＴＬ）识别的抗原簇。 应用基因工程技术，将编码肿瘤相关抗原的基因修饰后，克隆到逆病毒载体，转入体内，诱导机体产生针对这些抗原的特异性抗体，或者在体外将这些抗原的不同抗原簇进行克隆和表达，筛选出能够抑制肿瘤细胞生长的抗体。 主要成分是Transtuzumab曲妥珠单抗 针对乳腺癌细胞表面Her-2抗原决定簇的人工合成单克隆抗体。 Herceptin作用机制 Herceptin与Her-2受体结合，抑制细胞生长信号传递通路； 加速Her-2受体降解，使Her-2受体表达下调； 在人外周血单核细胞存在时，Herceptin对人肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用（ＡDCC），杀伤靶细胞； 抑制血管内皮生长因子的生成，阻断肿瘤内血管组织生长 * * 非浸润性癌 早期浸润性癌 浸润性特殊型癌 浸润性非特殊型癌 Menard et al; Oncogene(2003) 22, 6570 Her2- Her2+ Her-2基因扩增及蛋白的过度表达 与乳腺癌的预后及治疗有密切联系 EGFR家族： Her-1， Her-2， Her-3， Her-4 在细胞膜上以无活性的单体形式存在 可通过与小分子配体和其他EGFR受体结合而激活，形成稳定的二聚体复合物，产生活化信号 哺乳动物EGFR家族的配体有许多种。但至今未找到Her-2的配体。 但它可以在没有特异性配体的情况下与其他的EGFR受体结合成异源二聚物，并参与信号传导，使细胞生长失控和恶性化。