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儿童医学中心儿科转化医学研究所讲座 童雪梅 上海交通大学基础医学院 生物化学与分子细胞生物学系 研究员，细胞代谢课题组长 2014年3月19日 肿瘤细胞代谢的转录调控机制 代谢和能量异常是肿瘤的一项新增特征 Hanahan D and Weinberg RA, Cell. 2011 细胞能量异常 Garber K, Science, 2006 FDG-PET (fluorodeoxyglucose-positron emission tomography) Vander Heiden et al, Science, 2009 Vander Heiden et al, Science, 2009 葡萄糖 丙酮酸 乳酸 氧化 磷酸化 无氧 糖酵解 有氧 糖酵解 肿瘤细胞Warburg效应 Otto Heinrich Warburg (1883-1970) Nobel Prize in Physiology or Medicine (1931) discovery of the nature and mode of action of the respiratory enzyme. 假说：降低糖酵解和合成性代谢 活性能够抑制肿瘤细胞增殖 葡萄糖 葡萄糖 乳酸 脂肪酸 氨基酸 核苷酸 线粒体 肿瘤细胞快速增殖 肿瘤细胞增殖受抑 葡萄糖 葡萄糖 乳酸 脂肪酸 氨基酸 核苷酸 线粒体 转录因子ChREBP（碳水化合物反应元件结合蛋白） 属于Mondo家族转录因子 Mondo家族两个成员：ChREBP和MondoA 在肝脏和脂肪中高表达，促进糖酵解和脂肪酸合成 葡萄糖促进ChREBP表达和活性 Denechaud et al, JCI 2008 受葡萄糖激活的转录因子ChREBP调控肝脏细胞糖脂代谢 首次发现在肝癌和结肠癌中高表达的 转录因子ChREBP对肿瘤细胞代谢和增殖起关键作用 葡萄糖 葡萄糖 乳酸 脂肪酸 氨基酸 核苷酸 线粒体 ChREBP高表达 肿瘤细胞快速增殖 葡萄糖 葡萄糖 乳酸 脂肪酸 氨基酸 核苷酸 线粒体 ChREBP低表达 肿瘤细胞增殖受抑 Tong et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 葡萄糖、氨基酸、 脂肪酸、乳酸等 ChREBP MondoA Mondo家族 结肠癌和肝癌细胞 糖酵解、合成代谢 和增殖 实验室的研究兴趣：肿瘤细胞代谢的转录调控机制 细胞 小鼠模型 临床样品 调控ChREBP表达和活性的上游信号通路 糖化终末产物（ advanced glycation end products, AGEs） 通过上调 ChREBP表达和活性促进肿瘤细胞增殖 AGEs RAGE ROS ChREBP Cancer cell proliferation Chen H et al, Advanced glycation end products increase ChREBP expression and promote cancer cell proliferation. In revision. 糖化终末产物（AGEs）的产生 Basta G et al, Cardiovascular Research, 2004 受体RAGE (receptor for advanced glycation end-products) 介导的下游信号通路 Sorci G et al, Biochimica et Biophysica Acta, 2009 ChREBP 转录复合体组分和翻译后修饰 Wu L et al, Flightless I homolog negatively regulates ChREBP activity in cancer cells. Int J Biochem Cell Biol. 45(11):2688-97. 2013. FLII负调控ChREBP在肿瘤细胞中的功能 FLII是肝癌细胞中ChREBP转录复合体组分 FLII与ChREBP在肿瘤细胞中的分布和相互作用 葡萄糖调控肿瘤细胞中ChREBP表达和 细胞内定位，对FLII无影响 FLII是肿瘤细胞中ChREBP转录共抑制因子 ChREBP与ER的相互作用 Mondo家族转录因子 调控肝癌和结肠癌发生发展的机理 ChREBP：肝脏和脂肪中高表达。 ChREBP-/- 小鼠表型正常，有轻微糖脂代谢紊乱。 MondoA：肌肉中和淋巴细胞中高表达，尚无MondoA -/- 小鼠报道。 ChREBP和MondoA：在肝癌和结肠癌细胞中高表达，功能互补。 ChREBP+/