高通量药物筛选技讲解.pptVIP

根据新药的研发过程设计有效的天然产物研究方法 天然材料的获得和提取 有效的筛选方法 天然生理活性物质的分离 快速有效的结构解析方法 生物学的评价 天然生理活性物质的大量获得 构效关系研究 天然产物或其类似物作为药品实例 61% of 877 small molecule drugs introduced worldwide during the period 1981-2002 can be traced to, or were inspired by, natural products. 洛伐他汀 (Lovastatin)(HMG-CoA抑制剂） Compactin:R1=R2=H Mevinolin: R1=CH3,R2=H Simvastin: R1=CH3,R2=CH3 Pravastatin Fluvastatin Cerivastin Atorvastin 环孢菌素A（Cyclosporine A） 真菌Trichoderma polysporum分离 抑制器官移植排异反应的免疫抑制剂 紫杉醇 紫杉醇(1, Paclitaxel, Taxol)是从太平洋红豆杉Taxus brevifolia树皮中提取分离得到的天然二萜化合物。 多西紫杉醇(2, Docetaxel, Taxotere)是在紫杉醇的结构修饰和改造过程中通过半合成方法得到的。 2001年全世界紫杉醇年销售额在20亿美元以上，多西紫杉醇年销售额达到10亿美元以上。这两种药物已经成为当前，也是历史上最为畅销的抗癌药物。 喜树碱及其衍生物 Camptothecin R1=R2=R3=H Topotecan R1=H,R2=CH2N(CH3)2,R3=OH Irinotecan R1=CH2CH3,R2=H,R3=(A) 9-Aminocamptothecin R1=R3=H,R2=NH2 9-Nitrocamptothecin R1=R3=H,R2=NO2 (A) 喜树碱及其衍生物是DNA局所异构酶Ⅱ (DNA toposomeraseⅡ 抑制剂。 吗啡生物碱 Morphine,R=H Codeine,R=CH3 Buprenorphone,活性为Morphine 25－50倍，成瘾性低于吗啡。 Pentazocine,活性仅为吗啡的30％，但成瘾性极低 天然产物研究的未来 利用组合化学合成“非天然的天然物”或“类天然产物库” 多样性导向合成 (diversity-oriented synthesis) Galanthamine 四环骨架化合物库的建立和分泌途径抑制剂及高尔基-质膜运输抑制剂Secramine A 的发现 Shair M D and Kirchhausen T. Nature chemical biology, 2006, 2: 39-46 2527 compounds were synthesized Compound Storage Solid Long-term storage DMSO solution Long-term storage (10 year?) Working solutions Compound plates Mother Plates DMSO solutions from vendors Daughter Plates DMSO solutions 1 mg/ml Assay Plates Aqueous solutions 25 μg/mL compound 2.5% DMSO 20 μL 80 Compounds 352 Compounds 88 Compounds Sample management technology 化合物库是医药公司和研究机构最宝贵的资产。其数量和质量的重要性需要高可靠性的自动化储存和检索系统。 专业的样品管理公司可提供整套的样品管理产品，包括： 自动化的储存系统 大型系统可储存60,000,000样品。 储存环境温度可达到-80℃ 。 自动化样品处理设备 样品称量、溶解，微孔板间复制，封膜，Cherry picking。 软件 储存系统控制软件，样品管理系统软件。 耗材 微孔板，微试管，封膜，Barcode. Sample management technology 瑞士Tecan公司的样品自动化储存系统产品 Click to view the video REMP Large-size storeTM (LSS) 要素三：自动化 自动化技术的应用，提高筛选效率，摆脱人为误差因素 微孔板（Microplate） 微孔板（Microplate）是许多方法和解决方案的最终决定因素。尽管近年来的芯片技术发展很快，但微孔板在生物医药研究中仍扮演着不可替代的角色。正是微孔板的