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药物动力学在临床药学中的应用 第一节 临床最佳给药方案 临床给药方案：指确定药物的剂型、给药途径、给药间隔、给药剂量和疗程等。 临床最佳给药方案：根据临床个体病人具有的病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案称为临床最佳给药方案。 基本要求：保证血药浓度达到有效治疗浓度水平以上且不引起毒性反应。目的是力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。 决定给药方案的因素：药物的效应与毒性，药物动力学因素，患者的生理状态、病理状态，给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境等。 制定给药方案的步骤： 根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂。 根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔。 根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量（包括负荷剂量和维持剂量）。 将前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安全性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案 第二节 个体化给药方案 （一）根据半衰期设计给药方案 根据t1/2设计临床给药方案大致分为以下三种类型 按t1/2给药(τ=t1/2) ：对于中速处置类药物(t1/2=4～8h范围)，为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2给药(τ=t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案。 t1/2较短的药物：对于t1/2很短的药物(如超速处置药物t1/2≤1h和快速处置药物t1/2在1~4h)，根据药物治疗窗的大小，选择给药方案： 若治疗窗较宽的药物，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G，t1/2=0.75h，其中毒浓度比有效浓度大100倍，给药间隔可延长。 若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，给药速度为k0=CsskV，或在一天内多次给药，否则剂量增加，使毒性增加。 t1/2特别长的药物：对于t1/2较长的药物(如慢或极慢处置类药物t1/2＞8h)，若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大的波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。 洋地黄毒苷，t1/2 =9d，如按半衰期给药，血药浓度波动太大，应将总剂量分次服用，一天一次比较安全。 对于非线性药物动力学特性的药物，t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系。为保证临床用药的安全性和有效性，治疗药物监测对该类药物具有非常重要的意义 对于肾功能减退患者，t1/2随患者肾功能变化而变动，所以临床给药方案设计时，必须根据患者t1/2变化来调整给药方案。 （二）根据平均稳态血药浓度设计给药方案 以平均稳态血药浓度作为制定给药方案的最适指标 其中k，V或Cl，F是恒定的，可通过调节X0或τ以达到治疗所需平均稳态血药浓度的目的 例题 妥布霉素要求平均稳态血药浓度为2.5μg/ml，F＝1，t1/2=2.15h，V=26.81L，设τ＝8h，问剂量为多少？ 解： (三)根据稳态血药浓度波动设计给药方案 1、药物治疗指数 药物治疗指数(therapeutic index, TI)系指药物中毒或致死剂量与有效剂量的比值。对临床实用药物来说是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。多剂量给药应有一个最佳的给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值低于治疗指数，确保临床用药的安全性和有效性。 MTC为最低中毒浓度；MEC为最低有效治疗浓度。 单室模型多剂量静脉注射给药： 则允许最大给药周期 对于治疗指数小的药物，临床多采用静脉滴注给药。在药物剂型设计方面，制成常规制剂则给药必须频繁。若制成缓释制剂，药物按一级速率缓慢释放，则药物吸收慢， 与 比值小，即使剂量增大，给药周期延长，仍可保持 与 的比值小于TI 。 对于治疗指数较大、血药浓度或组织浓度允许有较大幅度波动的药物，按多剂量给药达稳态血药浓度、稳态最大血药浓度、稳态最小血药浓度设计给药方案安全且方便。 2、重复静脉注射给药方案设计 单室模型药物重复静脉注射给药达稳态血药浓度的函数关系式为： 例题 已知某药k＝0.55h-1，V＝1.5L/kg，现有某体重40kg患者，需多次静脉注射给药，欲使该药最低稳态血药浓度为12μg/L，最高稳态血药浓度为25μg/L，请计算给药间隔时间。 例题 某抗生素t1/2＝3h，V＝200ml/kg，其治疗有效浓