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雌激素受体基因多态性与妇产科疾病关系研究进展 指导教师 小组成员：秦晓静 李敏 黄成燕 王楠楠 赵婷 姜智慧 一、雌激素的概念 雌激素(estrogen, E)是一种类固醇激素, 在人体内通过与其特异性受体—雌激素受体(estrogen receptor,ER)相结合, 进而调节一系列基因的表达, 发挥其重要的生物学作用。 二、雌激素受体 雌激素受体(ER)是雌激素发挥作用的关键, ER 有ERα和ERβ两种亚型, 由不同的基因编码。 编码ER 的基因具有遗传多态性, 这可能直接影响到ER 的表达和功能,从而影响到个体内E 的最终生理效应, 进而对多种疾病的发生、发展和预后产生影响。 三、ERα和ERβ的分子结构 四、遗传多态性的概念 遗传多态性是指群体中经常存在两种或两种以上的表型或基因型, 其中最少的一种在人群中不少于1%。 1、遗传多态性 2、基因多态性指一个基因位点上存在一种以上的等位基因。 ① DNA 位点多态性: 主要包括影响到限制性酶切位点的限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphism, RFLP)以及更加广泛的单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism, SNP)。 ② DNA 长度多态性: 主要指一些非编码区重复序列的长短变化, 包括小卫星DNA(通常16 bp~28 bp)和微卫星DNA[1 bp~8 bp 的基本序列如(TA)n 和(CGG)n], 其重复次数在人群中高度变异, 这种数目变异的串联重复决定了DNA 长度的高度变异性。 1、Pvu II 多态性是因内含子1 中T→C 点突变所致, 定位于外显子2 上游约0.4 kb处. 2、Xba I 多态定位与Pvu II 大约分开50 bp. 1、ERβ基因5 号外显子配体结合区第1 082 号核苷酸可发生G→A 点突变,且出现限制性内切酶Rsa I 的识别位点. 2、ERβ基因8 号外显子的3 非编码区第1 730 号核苷酸可发生A→G 的点突变, 突变后产生限制性内切酶Alu I 的识别位点. 六、ER 基因微卫星重复多态性 1. ERα基因(TA)n 重复多态性在ERα基因的上游约1kb 处存在着T(thymin)和A(adenine)的重复序列, 其重复次数不同而具有多态性[4]。 2. ERβ基因(CA)n 重复多态性在ERβ基因的5 号内含子(启动子区)存在着C(cytosine)和A(adenine)的重复多态, 重复次数不同与人体内某些激素水平和一些疾病的发生有关[5]。 七、其他ER 基因多态性 应用直接测序法(如PCR-SSCP-DNA 测序分析法)可直接检出ERα和ERβ基因多态性, 但操作麻烦, 费用昂贵。 八、ERα和ERβ基因多态性与妇产科疾病 1、绝经后骨质疏松 2、子宫内膜癌 3、子宫内膜异位症(EMs) 4、子宫肌瘤 5、妊娠期高血压疾病 6、妊娠期肝内胆汁淤积症( ICP) 1、绝经后骨质疏松 许多国家的研究表明, ERα基因Xba I 和Pvu II 多态性是决定女性BMD 变化的重要因素之一, 甚至决定了体育运动对BMD 的作用以及绝经后妇女接受雌激素替代治疗(estrogen replacement therapy, ERT)的效果。 关于ERβ基因方面的研究最近才有报道 2、子宫内膜癌 子宫内膜癌是一种激素依赖性恶性肿瘤, 其发生和E 过度刺激密切相关。ER 及其基因多态性与内膜癌的关系一直受到关注, 且多集中在对ERα基因多态性的研究. ERα基因Xba I XX 基因型和Pvu IIPP 基因型与xx 和pp 基因型相比, 发生内膜癌的风 险显著降低, 而且发现短(TA)n 重复序列(19 次)增加内膜癌风险。 3、子宫内膜异位症(EMs) EMs 有家族聚集倾向, 加之E 在EMs 发病机理中起作用, 故ER 基因可作为EMs 的候选致病基因。 ERα基因Pvu II多态与EMs 有相关性, 含等位基因P 的PP 和Pp 基因型与EMs 复发风险增加显著相关. ERα(TA)n 重复多态与EMs 关系的研究表明, 重复14 次者患病风险增加, 可作为预测EMs 遗传易感性的标志 4、子宫肌瘤 E 与子宫肌瘤关系密切, E 可促进子宫肌瘤增大, 子宫肌瘤细胞中ER 和肌瘤组织中雌二醇( E2)含量较正常子宫肌组织高。 Hsieh对ERα(TA)n 重复多态的研究有了阳性发现, 重复12 或13 次者发生子宫肌瘤的风险显著增加, 而重复16 次者发病风险降低。 5、妊娠期高血压疾病 E 对心血管系统具有保护作用, 人类血管壁平滑肌细胞和内皮细胞均有ER表达, 许多研究也表明,