药物动力学在新药研发中作用详解.pptVIP

第十六章、药物动力学在新药开发中的应用 《药物研究技术指导原则》 《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》 一 临床前药物动力学基本要求 试验药品 质量稳定、与药效学和毒理学研究所用试验药品一致 实验动物 给药途径和给药剂量 取样时间点安排 药时曲线数据处理 动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。 首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。 尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。 动物选择与注意事项 必须采用成年、健康动物。常用动物为大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗等。 首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。 尽量在清醒状态下进行。 动物进实验室应饲养3~5 d再开始实验。 给药途径 给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况,要加以说明） 给药剂量 高剂量：接近最大耐受剂量 中、小剂量：动物有效剂量的上、下限 考察药代过程是否线性 解释药效和毒性 二 临床前药物动力学研究具体研究项目 血药浓度-时间曲线 吸收 单次、多次给药 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响 血药浓度-时间曲线 1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量 2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布,先做预试,摸索各自范围。334 血管外给药,吸收相、平衡相和消除相。 实验观察期不小于3个半衰期 3.口服给药,一般在给药前禁食12 h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。 4.最好从同一动物多次采样,尽量避免用多只动物合并样品。 药时曲线及数据处理 1.要提出描述血-药时程的数学表达式,并确定其参数,对线性房室模型,一般要提供: 静脉注射:T1/2、k、V、Cl、AUC... 血管外给药:ka、Tmax 、Cmax、Tl/2、AUC、 非线性过程:常以Michaelis-Menten式表达,要提供Vm及km值。 2.如用电子计算机处理数据,应指出所用程序名称。 实验报告材料 1.每只动物、每个时间点的原始数据、均值及标准差。 2.比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。 药物的分布 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择一个剂量(一般为治疗剂量)后,、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 取样的代表性。 以药-时曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的药物(分布消除相组织分布必须包括在内)。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 药物的分布 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。 药物与血浆蛋白的结合 研究药物与血浆蛋白结合的方法很多,如平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等 其中以平衡透析法最简单、经济,但较费时,一般约需24 h方达平衡,最好置冷室进行,以免药物或蛋白质破坏。 血浆蛋白结合的百分数计算 如按各种透析法进行实验,应按下式计算药物与血浆蛋白结合的百分数。 结合百分数={1-（滤出液(自由形)浓度/总浓度）}×100％ 注意事项 (1)药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 (2)必须证明药物与半透膜本身有无结合,应做对照予以校正。 (3)可被血浆转化的药物,要加少量酶抑制剂,以终止其转化。 (4)建议进行比较试验 (5)蛋白结合率高于90%以上的药物，建议开展体外药物竞争结合试验。 药物的代谢 转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 对药物代谢酶的影响 应观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用 应用肝微粒体技术 ，了解代谢相互作用或种族差异。 药物的排泄 1.尿和粪的药物排泄试验 2.胆汁排泄: 1、尿和粪的药物排泄试验 要将动物放入代谢笼内,给药后不同时间间隔收集尿或粪全部样品。记录尿体积,混匀,取一部分样品,测定药物浓度。尿、粪应每隔一定时间收集1次,以测定药物经此途径排泄的速度 2、胆汁排泄 一般用大鼠在麻醉下作胆管插管引流;待动物清醒后,以各种途径给药,并以合适的时间间隔分段收集胆汁,进行药物测定。 总 结 通过全面实验观察,要对该药在动物体内的药代动力学特点做综合性论述。 包括吸收、分布、代谢、排泄的特点,自尿、粪、胆汁的排泄情况,有无蛋白结合,结合百分数,有无蓄积,在什么器官或组织蓄积,蓄积程度等。 如首次发现的新药,应对药物的主要去向做探讨,以免积蓄中毒。 三 新药临床药物动力学的基本内容与要求